納武利尤單抗在非小細胞肺癌治療中的研究進展*

蘇毅馨 薛鵬 毛昀 李林潞 褚雪鐳 陳崢 朱世杰

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一。據(jù)2018年全球腫瘤統(tǒng)計分析報告顯示，所有癌癥相關(guān)死亡中，肺癌占18.4%［1］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌病例85%以上［2］，發(fā)現(xiàn)時通常已是晚期，多采取姑息性治療，根據(jù)組織學、分子特征和分期制定治療方案。盡管化療藥物和靶向治療改善了臨床療效，但預后仍然不佳，免疫治療的發(fā)展改變了NSCLC的治療策略［3］。納武利尤單抗于2018年在中國上市，適用于治療表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者［4］。無論單藥治療或者聯(lián)合治療，相關(guān)臨床試驗均提示患者可從中獲益，尋找能夠預測療效的生物標志物可更好地選擇獲益患者［5］。本文將對其作用機制、藥代動力學、單藥治療、聯(lián)合治療、不良反應和潛在生物標志物的最新進展進行闡述。

1 作用機制

程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）是由268個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，是免疫球蛋白B7-CD28家族成員，主要在活化的CD4+和CD8+T 細胞、自然殺傷細胞中表達，在人體免疫應答中起負調(diào)控作用［6］。程序性死亡配體1（PD-ligand 1，PDL1）及程序性死亡配體2（PD-ligand 2，PD-L2）是其主要配體，廣泛表達于相關(guān)抗原呈遞細胞及其他非血液細胞［7］。PD-1/PD-L1 信號通路在生理狀態(tài)下，可防止過度免疫應答，維持人體免疫平衡。此外，PD-1可通過激活PTEN 抑癌基因，抑制PI3K/AKT 通路激活［8］。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞可表達PD-L1，與T淋巴細胞表面PD-1 結(jié)合，降低T 細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）信號通路的磷酸化及下游信號的激活，抑制T 細胞活化及抗腫瘤免疫反應，從而使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視［9］。納武利尤單抗是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合阻斷腫瘤細胞與T細胞結(jié)合，使T細胞能夠識別出人體的腫瘤細胞并進行清除，恢復其抗腫瘤的免疫反應［10］。

2 藥代動力學

納武利尤單抗對PD-1 受體具有較高的親和力和特異性，與人PD-1 受體的親和力為2.6 nmol/L［10］，其在0.1～10 mg/kg 劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學（pharmacokinetics，PK）特征。根據(jù)群體PK 分析，幾何平均變異系數(shù)清除率、幾何平均穩(wěn)態(tài)分布容積和幾何平均消除半衰期分別為7.9 mL/h（46%），6.6 L（24.4%）和25.2 d（55.4%）［11］。評估納武利尤單抗在中國患者群體中的藥動學研究結(jié)果表明，中國患者使用納武利尤單抗的藥動學特征與全球其它地區(qū)患者相似，未觀察到種族差異性［12］。

3 臨床試驗

含鉑雙藥化療方案作為驅(qū)動基因突變陰性的晚期NSCLC 患者的傳統(tǒng)治療方案，其中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）與中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為5～6個月和11～12個月［13］，患者的遠期療效仍有待提高。基于一系列臨床試驗結(jié)果，納武利尤單抗成為中國首個被批準用于NSCLC 的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）［4］。相關(guān)臨床試驗研究如下。

3.1 單藥治療

在確定納武利尤單抗的最大耐受劑量的Ⅰ期臨床試驗中［14］，129例晚期NSCLC患者隨機分配至納武利尤單抗1、3、10 mg/kg 組，結(jié)果顯示總體mOS 為9.9個月，1、2、3 OS率分別為42%、24%、18%。在22例治療有效的患者中，中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）達17.0 個月。41%的患者出現(xiàn)不良反應，其中14%出現(xiàn)3～4 級的不良反應。而在針對此Ⅰ期臨床研究的5年隨訪試驗CA209-003中［15］，接受納武利尤單抗1、3、10 mg/kg 患者的5年OS率分別為13%、26%和11%，其中鱗狀和非鱗狀NSCLC 患者5年OS 率相似，分別為16%和15%。因此根據(jù)藥代動學力及安全性數(shù)據(jù)推薦以3 mg/kg 作為推薦劑量，相繼開展一系列Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

多中心、單臂Ⅱ期CheckMate 063 研究［11］納入117例既往接受過至少2種系統(tǒng)治療后進展的ⅢB/Ⅳ期鱗狀NSCLC 患者，研究結(jié)果顯示117 例患者中有17 例達到客觀緩解，截至分析時11 例患者病灶縮小至少50%，36%患者療效評價為穩(wěn)定（stable disease，SD），mPFS為1.9個月。另一項Ⅱ期臨床試驗［16］納入100 例ⅢB/Ⅳ期鱗狀（44 例）和非鱗狀（56 例）NSCLC患者，其總客觀緩解率（objective response rate，ORR）為20.0%，mOS為13.9個月。上述Ⅱ期臨床試驗均提示納武利尤單抗單藥治療晚期NSCLC患者具有良好的療效及安全性。

Ⅲ期臨床試驗CheckMate 017、CheckMate 057、CheckMate 078評估了納武利尤單抗用于二線治療的療效。其中CheckMate 017、CheckMate 057 為國際多中心研究，分別納入272例經(jīng)治鱗狀和582例經(jīng)治非鱗狀NSCLC 患者。CheckMate 017 研究［17］結(jié)果顯示納武利尤單抗組、化療組mOS 分別為9.2 個月和6.0個月，1年OS率為42%和24%，mPFS為3.5個月和2.8個月。CheckMate 057研究［18］中兩組mOS分別為12.2個月和9.4個月，1年OS率為51%和39%，雖然在PFS方面并不支持納武利尤單抗（2.3個月）優(yōu)于多西他賽（4.2個月），但納武利尤單抗組的1年P(guān)FS率明顯高于多西他賽組（19%vs.8%）?；诖搜芯拷Y(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準納武利尤單抗用于二線治療含鉑化療失敗的NSCLC［19］。CheckMate 078研究［12］主要針對中國患者，共入組504 例NSCLC 患者，研究結(jié)果同樣提示納武利尤單抗組較多西他賽組顯著延長mOS，分別為12.0 個月和9.6 個月，ORR 為17%和4%，基于此項研究的結(jié)果，納武利尤單抗成為中國首個被批準用于NSCLC 的PD-1 抑制劑。另一項回顧性研究分析其在真實世界中的臨床效果，mOS為12.0 個月［20］，提示其在臨床中的療效與Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果接近。并且在隨后針對CheckMate 017、CheckMate 057的2、3年隨訪研究也顯示納武利尤單抗組與化療相比具有更好的遠期療效和安全性［21-22］。然而，在評估納武利尤單抗一線治療NSCLC的Checkmate 026研究［23］中，423例PD-L1表達≥5%的NSCLC 患者被分為納武利尤單抗組與化療組，mPFS分別為4.2 個月和5.9 個月，mOS 為14.4 個月和13.2個月，提示納武利尤單抗雖未顯著改善患者的PFS和OS，但其具有良好的安全性。上述一系列臨床試驗的研究結(jié)果確立了納武利尤單抗在晚期NSCLC二線治療中的標準治療地位，甚至向一線治療方案發(fā)起了挑戰(zhàn)。

3.2 聯(lián)合治療

納武利尤單抗單藥的療效已被證實，聯(lián)合其他藥物治療也可以令NSCLC患者獲益。一項旨在評估納武利尤單抗聯(lián)合標準化療治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床試驗［24］共納入24例患者，分為納武利尤單抗（10 mg/kg）/吉西他濱/順鉑組、培美曲塞/順鉑組、紫杉醇/卡鉑/貝伐珠單抗組和多西紫杉醇組。4組的3～4不良反應發(fā)生率分別為66.7%、66.7%、100%和100%，療效評估為部分緩解（partial response，PR）的病例數(shù)分別為3、3、6、1。研究結(jié)果提示納武利尤單抗聯(lián)合化療對晚期NSCLC患者雖具有良好的抗腫瘤效果，但不良反應明顯。在另一項評估納武利尤單抗聯(lián)合含鉑化療方案安全性的Ⅰ期臨床試驗中納入56例患者，45%的患者報告出現(xiàn)3～4級治療相關(guān)不良事件，21%的患者因出現(xiàn)嚴重的不良反應而中止治療。研究結(jié)果提示，雖然低劑量納武利尤單抗聯(lián)合化療組的2年OS率到達62%，為患者帶來生存獲益，但由于其樣本量較少以及不良反應發(fā)生率較高，尚待進一步探索聯(lián)合治療方案的優(yōu)化，以及如何減少其不良反應。

腫瘤利用多種機制來逃避免疫監(jiān)測，因此可聯(lián)合作用于不同靶點的免疫藥物進行治療。納武利尤單抗聯(lián)合抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CLTA-4）藥物ipilimumab 的Ⅰ期臨床試驗Checkmate 012 研究［26］評估其作為一線治療NSCLC 的安全性和療效，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合治療具有良好的有效性，且無治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生。Ⅱ期臨床試驗Checkmate 568 研究［27］證實納武利尤單抗聯(lián)合低劑量ipilimumab 一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者具有一定的有效性和耐受性。Ⅲ期臨床試驗Checkmate 227研究［28］評估以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的治療方案對比含鉑雙藥化療用于一線治療晚期NSCLC 患者的療效，共納入2 270例未經(jīng)化療的晚期或復發(fā)性NSCLC患者。根據(jù)患者PD-L1表達水平將試驗分為兩部分，1a試驗針對PDL1 陽性（≥1%）的無EGFR/ALK 基因突變的患者，1b試驗則針對未表達PD-L1 的患者。結(jié)果顯示，對于PD-L1≥1%的患者，納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab 組和化療組的mOS 分別為17.1 個月和14.9 個月；對于PD-L1＜1%的患者，納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab組、納武利尤單抗聯(lián)合化療組和化療組的mOS 分別為17.2 個月、15.2 個月和12.2 個月。因此，納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab 有望成為NSCLC 患者新的一線治療選擇。

3.3 其他

除NSCLC二線治療外，納武利尤單抗在新輔助化療［29］、合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）患者［30］中的療效方面也有相關(guān)臨床試驗進行了探索。Forde等［29］開展的研究中納入未經(jīng)治療、可手術(shù)切除的早期（Ⅰ～ⅢA期）NSCLC患者21例，術(shù)前給予納武利尤單抗（3 mg/kg）。研究結(jié)果顯示僅1例患者出現(xiàn)3級以上不良反應，2例PR，18例SD，1例疾病進展（progressive disease，PD）。納武利尤單抗在NSCLC新輔助治療中的不良反應少，且未延遲手術(shù)。Fujimoto等［30］評估納武利尤單抗在合并輕度IIP的NSCLC患者中的安全性。研究結(jié)果顯示6例患者在接受治療后的12周內(nèi)無藥物相關(guān)的3～4級不良事件發(fā)生，且所有患者均存活，3例患者療效評估為PR。

4 不良反應

關(guān)于納武利尤單抗的不良反應，在全球性的CheckMate 057和CheckMate 017研究中，均證實其用于治療晚期NSCLC的具有較高的安全性。研究報道接受納武利尤單抗治療的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）包括疲勞、皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、消化道毒性、肺毒性、肝毒性、腎毒性、心臟毒性等。CheckMate 057研究［18］中，發(fā)生率≥3%的irAEs有疲勞（16%）、食欲下降（11%）、虛弱（10%）、腹瀉（8%）、甲狀腺功能減退（4%）、肺炎（5%）、血肌酐水平升高（3%）和皮疹（4%）。在CheckMate 017研究［17］中，最常見的irAEs是疲勞（16%）、食欲減退（11%）和虛弱（11%）。嚴重皮膚毒性罕見，結(jié)腸炎或腹瀉為常見消化道不良反應，其心臟毒性雖然發(fā)生率不高（0.06%），但被認為是糖皮質(zhì)激素難以治愈的罕見且嚴重的不良事件［31-32］。納武利尤單抗的不良反應管理主要依賴于糖皮質(zhì)激素的使用，可根據(jù)不良反應分級判斷是否使用糖皮質(zhì)激素以及激素使用的劑量或劑型。

5 預測生物標記物

目前臨床上尚缺乏敏感的、準確的用于預測納武利尤單抗療效的生物標志物。近年研究較多的生物標志物有PD-L1 表達［17-18，33］、PD-L1 拷貝數(shù)［32］、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）［34］及腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）［35］，但均存在一定的爭議及問題。其檢測價格昂貴且耗時，并且缺乏對其預測預后效果的多中心、大樣本的臨床試驗證據(jù)。

部分研究表明PD-L1的表達與納武利尤單抗的治療效果相關(guān)。Gettinger 等［33］研究表明晚期NSCLC中PD-L1 表達≥1%的患者的ORR 為28%，而＜1%的為14%。CheckMate 057研究［18］中PD-L1陽性表達患者的ORR 和mOS 分別是31%和17.2 個月，而PD-L1陰性表達患者僅為9%和10.4個月。然而也有研究表明PD-L1 的表達與納武利尤單抗療效無關(guān)，如針對鱗狀NSCLC 的Checkmate 017 研究并未發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗的療效與PD-L1 表達狀態(tài)相關(guān)［17］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1 拷貝數(shù)［32］、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF1）拷貝數(shù)和TTF1 蛋白［36］表達增加可能是PD-L1高表達的預測因子。目前，以PD-L1 表達作為PD-L1 抑制劑的生物標志物仍尚存爭議，如部分PD-L1 高表達的NSCLC 患者無法從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益，而在低表達的患者中療效較好［37］。

TMB定義為每百萬堿基中被檢測出的體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失的總數(shù)，是一種全新的、獨立的生物標志物，反映了ICI 在多種癌癥（NSCLC、膀胱癌和黑色素瘤）中的治療效果［34］。盡管有臨床試驗提示TMB對納武利尤單抗的療效有預測作用，但仍缺乏前瞻性、大樣本研究來證實。MSI是由錯配修復（mismatch repair，MMR）基因發(fā)生缺陷引起的，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，可能鑒別出從ICI中獲益的患者。Vanderwalde等［35］探討MSI、TMB、PD-L1之間的關(guān)系，11 348例患者中高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI high，MSI-H）、高TMB和PD-L1陽性率分別為3.0%、7.7%和25.4%，30%的MSI-H病例為低TMB，僅26%的MSI-H病例為PDL1陽性，3種指標均陽性的病例僅占0.6%。因此，是否可以將上述指標作為NSCLC的預測標志物還需要進一步的研究。

此外其它生物標記物如腫瘤浸潤淋巴細胞的豐度［38］、淋巴細胞與單核細胞比率的早期變化［39］、乳酸脫氫酶、C 反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素、循環(huán)miRNA［40］水平均可能成為納武利尤單抗治療NSCLC患者的潛在預后標志物，尚待進一步研究。

6 結(jié)語

如今，免疫治療已成為腫瘤治療的重要組成部分，癌癥治療已進入精準治療階段，醫(yī)生需要根據(jù)患者和腫瘤的特異性，個性化地制定治療方案，以優(yōu)化其在肺癌臨床中的應用。納武利尤單抗作為二線治療方案在NSCLC 治療中取得了良好的效果，并且具有良好的安全性和耐受性。目前仍有許多臨床試驗在進行中，為癌癥患者帶來新的希望。但是在臨床應用中仍存在以下問題：首先，需要探索最佳的治療方案，例如納武利尤單抗聯(lián)合其他靶向藥物是否對NSCLC患者產(chǎn)生更好的療效；其次，由于免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞相互作用的復雜機制，目前尚未明確可以預測治療效果和判斷預后的生物標志物，PD-L1 表達、TMB、MSI 與納武利尤單抗療效的關(guān)系仍需進一步探討。目前最重要的是尋找最佳的生物標志物來指導晚期NSCLC的“精準”治療。