陰道消除量聯(lián)合放化療對(duì)巨塊型ⅢB期宮頸鱗癌的療效分析

趙秀娟 李林 唐郢 周琦

宮頸癌占全世界女性癌癥第4位，全球每年新發(fā)約52.8 萬(wàn)例、死亡約26.6 萬(wàn)例［1］，2015年中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)報(bào)道宮頸癌每年新發(fā)約11.1 萬(wàn)例、死亡約3.4 萬(wàn)例［2］。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）對(duì)局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）的廣義定義為ⅠB2～ⅣA 期，約25%為ⅢB 期［3］。ⅢB 期是指宮旁受累達(dá)盆壁，和/或除外明確其他原因的腎積水或無(wú)功能腎。NCCN 推薦首選治療方案是同步放化療。巨塊型宮頸癌指臨床檢查和影像診斷腫瘤的直徑＞4 cm，其特點(diǎn)原發(fā)病灶體積大、腫塊生長(zhǎng)迅速、表面壞死易出血、腫瘤中心壞死乏氧等導(dǎo)致放療效果不佳，約35%治療后復(fù)發(fā)［4］。消除量是針對(duì)外生型直徑大的腫瘤，經(jīng)治療后恢復(fù)至正常宮頸或萎縮宮頸的劑量，實(shí)施陰道腔內(nèi)或組織間插植，源旁1 cm為參考點(diǎn)，一般1～2 次，10 Gy/次，不計(jì)入A 點(diǎn)放療劑量，可于治療開(kāi)始時(shí)進(jìn)行［5］。本研究旨在通過(guò)消除量聯(lián)合放化療，對(duì)巨塊型ⅢB 期宮頸鱗癌的療效、不良反應(yīng)及預(yù)后因素進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 回顧分析2016年1月至2017年6月61例重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的巨塊型ⅢB期宮頸鱗癌行消除量患者的臨床資料，其中5例中途放棄治療，7 例無(wú)隨訪，最終納入49 例。失訪率12.5%（7/56）。治療前、后均行婦科檢查、血常規(guī)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原SCC 檢查、盆腔MRI/CT 檢查確定腫瘤大小及淋巴結(jié)情況。

1.1.2 主要儀器 醫(yī)用直線加速器（美國(guó)Varian公司），后裝一體化治療機(jī)（天津榮力電子有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 體外放療 所有患者均行體外放療。23例采用三維適形放療（three-dimensional conformal radio therapy，3D-CRT）6MV-X射線，單劑量為1.8 Gy/F，總劑量為41.4 Gy/23 F，中間擋鉛劑量為5.4～9 Gy/3～5 F，腫大淋巴結(jié)縮野適形加量的單劑量為2 Gy/F，總劑量為10～16 Gy/5～8 F；26 例采用調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）6MV-X 射線，95%PTV 的單次劑量為1.8 Gy/F，總劑量為45～50.4 Gy/25～28 F，腫大淋巴結(jié)同步或后程加量10～15 Gy。

1.2.2 近距離腔內(nèi)治療 均為二維腔內(nèi)治療，放射源為銥192，半衰期為73.9 天，治療時(shí)均為高劑量率。放療前給予1～2 次腔內(nèi)消除量（陰道容器），參考點(diǎn)為源旁1 cm，每周劑量為10 Gy/F。體外放療中后期開(kāi)始腔內(nèi)治療，參考點(diǎn)為A點(diǎn)，劑量為30～40 Gy/5～6 F。腔內(nèi)治療當(dāng)天不行外照射，外照射治療結(jié)束1周可行2次腔內(nèi)治療。

1.2.3 化療 49 例患者均使用含鉑的同步化療，其中3 例行順鉑（40 mg/m2）化療方案、46 例行紫杉醇（60 mg/m2）+順鉑（25 mg/m2）化療方案，均每周1個(gè)療程，靜脈給予。49例患者中30例放化療后行輔助化療、靜脈給予，27例行紫杉醇（150 mg/m2）+順鉑（50 mg/m2）化療方案、每3 周1 個(gè)療程，1 例行順鉑（70 mg/m2）化療方案，每3周1個(gè)療程。

1.2.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 采用RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)實(shí)體瘤療效：完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。根據(jù)美國(guó)放療腫瘤學(xué)協(xié)作組（RTOG）/歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）評(píng)估放療急性期及晚期不良反應(yīng)。血常規(guī)檢驗(yàn)骨髓抑制，放射性直腸炎及膀胱炎主要根據(jù)患者癥狀，必要時(shí)行腸鏡、膀胱鏡檢查。

1.2.5 隨訪 隨訪方式包括電話、門(mén)診及住院復(fù)查，2年內(nèi)每3～6個(gè)月1次，5年內(nèi)每6～12個(gè)月1次。采用婦科、影像學(xué)檢查，血液學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)等，必要時(shí)行腸鏡或膀胱鏡檢查。隨訪日期截至2020年3月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier 法和Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行預(yù)后多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療療效

49例患者行陰道消除量聯(lián)合同步放化療，其中CR為33例、PR為14例、PD為2例，局部CR率為67.3%（33/49）；行輔助化療后CR為41例、PR為6例、PD為2例，局部CR率為83.7%（41/49）。見(jiàn)表1。3年總生存（overall survival，OS）率為76.6%、無(wú)病生存（disease free survival，DFS）率為26.7%%、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant metastasis free survival，DMFS）率為26.7%、局部控制率（local control rate，LCR）為77.8%，表明消除量聯(lián)合放化療對(duì)巨塊型ⅢB期宮頸鱗癌治療有效（圖1）。

表1 49例陰道消除量患者一般情況

圖1 49例患者陰道消除量聯(lián)合放化療的3年生存分析

2.2 治療失敗情況及不良反應(yīng)

宮頸癌治療失敗定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)。中位隨訪時(shí)間為36（26～43）個(gè)月。49 例患者中18例（36.7%）治療失?。?年內(nèi)14 例復(fù)發(fā)），2 例（4.1%）局部復(fù)發(fā)，17例（34.7%）發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例同時(shí)存在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，肺轉(zhuǎn)移72.2%（13/18），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27.8%（5/18）、骨轉(zhuǎn)移11.1%（2/18）、其他轉(zhuǎn)移5.6%（1/18）。

對(duì)患者治療3 個(gè)月內(nèi)的急性期不良反應(yīng)及治療結(jié)束3個(gè)月后的晚期不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估（表2）。表明陰道消除量聯(lián)合放化療是治療巨塊型ⅢB 期宮頸鱗癌的一種安全選擇。

2.3 預(yù)后相關(guān)因素分析

根據(jù)49 例患者的臨床特征，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)巨塊型ⅢB 期宮頸鱗癌的OS、DMFS、DFS、LCR 進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示放療時(shí)程＞64天、EQD2劑量≥87 Gy死亡風(fēng)險(xiǎn)升高（表3）。

表2 49例患者3～4級(jí)的急性期和晚期不良反應(yīng)

表3 預(yù)后因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析

3 討論

目前，雖通過(guò)常規(guī)篩查、癌前病變治療、HPV 疫苗等可顯著降低宮頸癌發(fā)病率及相關(guān)死亡率，但我國(guó)宮頸癌發(fā)病率下降趨勢(shì)仍不明顯［6］。ⅢB期宮頸鱗癌占局部晚期宮頸癌的25%［3］，NCCN 推薦根治性放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療。其中巨塊型宮頸腫瘤因A 點(diǎn)定位不準(zhǔn)確，孫建衡［5］提出對(duì)巨塊型腫瘤行消除量治療，以保證后續(xù)A點(diǎn)定位準(zhǔn)確。FIGO報(bào)道Ⅲ期宮頸癌的5年OS 為40%～43%［3］，另有研究報(bào)道ⅢB 期宮頸癌的3年OS、DMFS、LCR 分 別 為57.5% 、44.1% 、82.3%［7］。Meng 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，ⅢB 期宮頸癌患者的腫瘤直徑＞4 cm 影響OS。Hong 等［9］分析1 292 例FIGO分期Ⅰ～Ⅳ期宮頸癌患者發(fā)現(xiàn)，26%（336/1 292）2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，16.5%（213/1 292）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，12.5%（162/1 292）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中肺轉(zhuǎn)移占第1 位（38.5%）。Katanyoo［10］研究發(fā)現(xiàn)，ⅢB期宮頸癌治療失敗主要原因是盆腔復(fù)發(fā)。

本研究對(duì)巨塊型ⅢB 期宮頸鱗癌患者放化療前行陰道消除量顯示，3年OS 為76.6%、DMFS 為26.7%，49例患者中14例（28.6%）2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率升高6.1%，局部復(fù)發(fā)降低8.4%（4.1% vs.12.5%），治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肺轉(zhuǎn)移占第1 位（72.2%）。本研究還發(fā)現(xiàn)，陰道消除量能降低局部復(fù)發(fā)率，提高3年OS，且巨塊型宮頸鱗癌更易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，可能與腫塊大、血供豐富、易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。提示在巨塊型ⅢB 期宮頸鱗癌臨床診治及隨訪中需嚴(yán)密隨訪肺部，盡早發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行對(duì)癥治療。

因較多因素均會(huì)影響放化療的療效。放療時(shí)程是指從放療開(kāi)始至放療結(jié)束的時(shí)間，因其對(duì)局部控制率及生存率有顯著影響，應(yīng)控制在8 周內(nèi)［11］。NCCN 指南建議，對(duì)于放療反應(yīng)差或較大腫瘤的EQD2 劑量≥87 Gy。如治療后SCC 未降至正常，其對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的特異度在70%以上［12］。輔助化療的理論基礎(chǔ)是通過(guò)后續(xù)鞏固化療根除隱匿性病灶，提高生存率或減少微轉(zhuǎn)移。Due?as-González 等［13］一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，同步放化療后輔助化療，3年的無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）率延長(zhǎng)9.4%，局部復(fù)發(fā)率降低5.2%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低8.3%，因該研究存在偏倚，生存獲益不詳。

本研究顯示，放療時(shí)程超過(guò)8 周的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，其OS、LCR預(yù)后更差；A點(diǎn)EQD2劑量≥87 Gy死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，其DMFS、LCR 預(yù)后更差，因是回顧性分析，腫塊大或放化療反應(yīng)差可能導(dǎo)致增加A 點(diǎn)EQD2劑量，增加劑量越多預(yù)示預(yù)后越差。本研究還顯示，18 例患者治療后的SCC 水平未降至正常，有11 例近期復(fù)發(fā)，SCC 預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)特異度為61%（11/18），SCC 可用于宮頸癌隨訪及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。本研究的輔助化療提高CR率16.4%（67.3%vs.83.7%），但3年的相關(guān)生存指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由PR 轉(zhuǎn)為CR 的這部分患者可能與輔助化療有關(guān)，但也不能除外放療的影響，患者輔助化療是否獲益仍需大樣本進(jìn)一步觀察?；颊?D-CRT 與IMRT 的生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］，與本研究結(jié)論相同。血紅蛋白可作為預(yù)后的因素［14］，因本研究納入例數(shù)較少，尚未獲得相關(guān)結(jié)論。

宮頸癌放化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)（骨髓抑制）、腹瀉/尿頻、放射性腸炎/膀胱炎等［15］。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌放化療后3～4 級(jí)急性期不良反應(yīng)中骨髓抑制為43.8%，腹瀉為7.2%，尿頻為4%；3～4 級(jí)晚期不良反應(yīng)中放射性腸炎為16.7%，放射性膀胱炎為4.9%［9］。本研究結(jié)果顯示，近期腹瀉（20.4% vs.7.2%）、尿頻（6.1% vs. 4.0%）及遠(yuǎn)期放射性直腸炎（20.4%vs.16.7%）均有增加，表明陰道消除量在巨塊型宮頸鱗癌治療中，可導(dǎo)致周圍危及器官的不良反應(yīng)增加。

綜上所述，陰道消除量聯(lián)合放化療使巨塊型ⅢB期宮頸鱗癌患者生存獲益，但直腸、膀胱的不良反應(yīng)增加，建議同步放化療計(jì)劃個(gè)體化。放療時(shí)程是宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立因素，SCC可在宮頸癌隨訪過(guò)程中監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。本研究不足之處為回顧性單中心分析，樣本量較小，需更多樣本及相對(duì)更長(zhǎng)的時(shí)間隨訪來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。