醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合用于急性腦卒中患者對(duì)顱內(nèi)血流速度、腦血管內(nèi)皮功能的影響

李劍 錢(qián)祥

[摘要]目的 分析醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合用于急性腦卒中患者對(duì)顱內(nèi)血流速度、生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15），4經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP冰平影響。方法選取我院收治的急性腦卒中患者126例，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組（63例）和觀察組（63例）。對(duì)照組患者采用常規(guī)治療聯(lián)合阿替普酶治療，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上+阿替普酶+醒腦靜治療，分析兩組患者治療后的臨床療效。結(jié)果治療后，觀察組患者缺血面積（9.32±3.86）cm²小于對(duì)照組（13.02±4.12）cm²，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.21，P<0.05）。治療前，多普勒超聲測(cè)定兩組患者顱內(nèi)血流速度指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者大腦動(dòng)脈（中、前、后）、椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.68～4.97，P<0.05）。治療前，兩組患者GDF-15、GFAP、磷脂酚絲氨酸（Ps）、內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能（FMD）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者FMD水平高于對(duì)照組，GDF-15、GFAP、Ps水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.28～25.23，P<0.05）。治療前，兩組患者中國(guó)腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表（NDS）評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分高于對(duì)照組，NDS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.26、26.22，P<0.05）。結(jié)論醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合用于急性腦卒中可通過(guò)改善缺血區(qū)域血供和腦血管內(nèi)皮功能，降低GDF-15、GFAP、Ps的表達(dá)水平，達(dá)到縮小缺血面積，改善神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的目的。

[關(guān)鍵詞]醒腦靜;阿替普酶;顱內(nèi)血流速度;急性腦卒中;生長(zhǎng)分化因子一巧

中圖分類(lèi)號(hào)：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2019）05-0435-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.05.015

腦卒中是臨床常見(jiàn)的急性腦血管疾病，致殘率和死亡率較高，及時(shí)開(kāi)通梗阻的血管、恢復(fù)缺血腦組織的血流灌注有利于改善患者的預(yù)后[1]。阿替普酶是一種糖蛋白類(lèi)溶栓藥物，可通過(guò)其賴(lài)氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶而發(fā)揮溶栓效果[2]。醒腦靜是一種中藥注射劑，具有醒腦開(kāi)竅、活血解毒之功效，在急性腦卒中的治療中具有良好的效果[3]。血清標(biāo)志物是目前評(píng)價(jià)神經(jīng)系統(tǒng)疾病預(yù)后的重要指標(biāo)，血清生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族成員，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并參與腦組織缺血再灌損傷過(guò)程[4]。神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋自（GFAP）可誘導(dǎo)缺血性腦卒中后腦組織炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)功能損傷[5]。醒腦靜與阿替普酶對(duì)急性腦卒中的治療效果已得到臨床公認(rèn)，但其對(duì)GDF-15、GFAP等血清指標(biāo)水平的影響相關(guān)研究較少。本研究分析了醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合用于急性腦卒中對(duì)患者顱內(nèi)血流速度、GDF-15、GFAP水平影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院收治的急性腦卒中患者126例，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組63例，男37例，女26例：年齡50～75歲，平均（60.21±9.89）歲;病程1～4.5h，平均（2.62±0.68）h;合并癥：高血壓33例，糖尿病19例，高脂血癥25例;其中吸煙19例，飲酒17例。觀察組63例，男35例，女28例;年齡50～75歲，平均（61.02±9.95）歲：病程1～4.5h，平城2.66±0.63）h;合并癥：高血壓30例，糖尿病18例，高脂血癥28例;其中吸煙21例，飲酒16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的急性缺血性腦卒中診治指南（2010）的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）經(jīng)顱腦CT和（或）MRI證實(shí);（3）發(fā)病時(shí)間<24h;（4）均為首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）頭顱惡性腫瘤或其他部位惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移者;（2）嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病和有出血傾向者;（3）血液、風(fēng)濕性等自身免疫性疾病和全身系統(tǒng)性感染者;（4）精神系統(tǒng)疾病者。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P>0.05）。

1.2 方法：對(duì)照組患者采用常規(guī)治療聯(lián)合阿替普酶治療，給予吸氧、脫水降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡、積極控制血壓、血糖等常規(guī)治療。靜脈注射阿替普酶（商品名：愛(ài)通立，德國(guó)勃林格殷格翰公司）0.9mg/kg，最大應(yīng)用劑量不超過(guò)90mg，首先靜脈推注10%劑量，之后60min持續(xù)靜脈滴注。給藥期間每隔15min，滴注完畢后6h內(nèi)每30min，之后每1h進(jìn)行一次神經(jīng)學(xué)評(píng)估和血壓監(jiān)測(cè)，持續(xù)監(jiān)測(cè)24h。如出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、血壓升高立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理。阿替普酶治療后24h內(nèi)不使用抗凝藥、抗血小板藥。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加醒腦靜治療，將醒腦靜注射液（無(wú)錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司）20mL加入0.9%氯化鈉注射液250mL靜脈滴注，1次/d。連續(xù)治療2周。

1.3 檢測(cè)方法：分別于治療前、治療2周后采用德國(guó)DWL公司Multi-Dop X一體機(jī)測(cè)定大腦中動(dòng)脈、前動(dòng)脈、后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈血流速度。患者取仰臥位，掃描肱動(dòng)脈，于心電圖R波頂點(diǎn)時(shí)測(cè)定舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑（DO）。將血壓計(jì)袖帶置于肱動(dòng)脈遠(yuǎn)端，充氣加壓至200mmHg，5min后放氣，放氣后60s測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1）。計(jì)算內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能（FMD）=（D1-DO）D0×100%。

分別于治療前、治療2周后抽取患者外周靜脈血4mL，置于肝素抗凝管中室溫靜置1h，以轉(zhuǎn)速3000r/min離心10min后取血清，置于-20℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清GDF-15、GFAP、磷脂酰絲氨酸（Ps）水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 觀察指標(biāo)：觀察兩組患者缺血面積、顱內(nèi)血流速度指標(biāo)、GDF-15、GFAP、Ps、FMD水平變化。采用中國(guó)腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表（NDS）評(píng)分對(duì)患者神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高，表示患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高，表示患者認(rèn)知功能越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量指標(biāo)采用（x±s）進(jìn)行描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后缺血面積比較：治療后觀察組患者缺血面積（9.32±3.86）cm²小于對(duì)照組（13.02±4.12）cm²，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.21;P<0.05）。

2.2 兩組患者治療前后顱內(nèi)血流速度指標(biāo)水平變化比較：治療后，觀察組患者大腦中動(dòng)脈、前動(dòng)脈、后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者治療前后GDF-15、GFAP、Ps、 FMD水平變化比較：治療后觀察組患者FMD水平高于對(duì)照組，GDF-15、GFAP、Ps水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者治療前后NDS評(píng)分、MoCA評(píng)分比較：治療后，觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分高于對(duì)照組，NDS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

腦卒中是由于腦動(dòng)脈狹窄、閉塞所致的腦血管供血不足或中斷，繼而導(dǎo)致供血區(qū)局灶性神經(jīng)功能障礙，具有起病急驟、進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，可引起不同程度偏身麻木、功能障礙、口眼歪斜，或伴失語(yǔ)、昏迷等神經(jīng)功能缺損癥狀[7]。急性腦卒中發(fā)作后可引起神經(jīng)元缺血、缺氧性損傷，代謝狀態(tài)改變，活性氧簇生成過(guò)多可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞損傷甚至引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡[8]。及時(shí)的溶栓治療以恢復(fù)缺血腦組織的血流灌注可改善患者的預(yù)后，減輕其致殘率和病死率[9]。

阿替普酶是一種選擇性纖溶酶原激活劑，其賴(lài)氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合后可激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，促進(jìn)血栓溶解，在急性心肌梗死、肺栓塞、急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療中應(yīng)用比較廣泛[2]。醒腦靜注射液是由麝香、冰片、桅子、郁金等中藥經(jīng)現(xiàn)代工藝提取精制而成的中藥注射劑，組方中以麝香為君藥，功擅開(kāi)竅辟穢、通絡(luò)散瘀;冰片為臣藥，可開(kāi)竅醒神、清熱解毒;佐以桅子清熱解毒、瀉火涼血;郁金活血止痛、行氣解郁。諸藥合用，共奏醒腦開(kāi)竅、活血解毒之功效[3]。

本研究結(jié)果提示，醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合用于急性腦卒中可減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，改善患者的認(rèn)知功能，對(duì)患者的預(yù)后有益。這一結(jié)果與已有的臨床研究結(jié)論一致[10]。這可能是由于醒腦靜中的天然冰片可快速通過(guò)血腦屏障，抑制局部脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，改善腦氧攝取率，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)功能。麝香提取物可改善局部微循環(huán)，減輕缺氧導(dǎo)致的腦損傷，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元[11]。

血管內(nèi)皮功能障礙與急性腦卒中的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，內(nèi)皮功能障礙時(shí)，血管功能結(jié)構(gòu)破壞。FMD是反映內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能損害程度的靈敏指標(biāo)[12]。本研究中采用醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合治療后患者的大腦動(dòng)脈（中、前、后）、椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度高于單用阿替普酶治療者。這一結(jié)果提示，醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合用于急性腦卒中可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善缺血區(qū)域血流灌注。

GDF-15是近年新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)缺損標(biāo)志物，GDF-巧參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，當(dāng)腦損傷發(fā)生后GDF-15大量釋放[13]。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架組成成分，是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的特異性標(biāo)志物。腦卒中發(fā)生后刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞合成GFAP[14]。Ps是腦細(xì)胞膜活性成分，可維持細(xì)胞膜柔韌性、增強(qiáng)信號(hào)傳遞，進(jìn)而改善大腦功能[15]。本研究中采用醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合治療后治療者的血清GDF-15、GFAP、Ps水平低于采用阿替普酶治療者。

綜上所述，醒腦靜與阿替普酶聯(lián)合用于急性腦卒中可通過(guò)改善缺血區(qū)域血供和腦血管內(nèi)皮功能，降低GDF-15、GFAP，Ps的表達(dá)水平，達(dá)到縮小缺血面積，改善神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的目的。

參考文獻(xiàn)

[1]Luger S，Witsch J，Dietz A，et al.Glial fibrillary acidic protein serum levelsdistinguish between intracerebral hemorrhage and cerebral ischemia in theearly phase of stroke[J].Clin Chem，2016，23（5）：96-98.

[2]王自然，鄭梅，趙廣建，等.阿替普酶注射劑治療急性缺血性腦卒中的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2017 ，33（5）：391-394.

[3]倪少波，陳翔，李勇，等.醒腦靜聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)腦卒中偏癱患者血清CRP及肢體功能影響[J].中國(guó)生化藥物雜志，2016，7（2）：136-138，141.

[4]劉希奇.不同病因缺血性腦卒中患者血清CXC趨化因子16、脂蛋白相關(guān)磷脂酶、生長(zhǎng)分化因子-15水平的變化及意義[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（13）：3171-3173.

[5]胡偉，劉丹榮，劉雨銀，等.復(fù)方血栓通膠囊輔治缺血性腦卒中的療效及其對(duì)神經(jīng)功能和血清PARK7、GFAP的影響[J].疑難病雜志，2016，15（2）：116-118，122.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性腦卒中臨床研究規(guī)范共識(shí)2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：146-153.

[7]王淑芳.急性缺血性腦卒中伴腦微出血的危險(xiǎn)因素分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2017 ，34（1）：97-99.

[8]朱剛，余成，鐘平，等.神經(jīng)科重癥病房老年腦卒中相關(guān)性肺炎患者認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（10）：2361-2363.

[9]魏競(jìng)競(jìng)，張志辰，申偉，等.40歲以上女性腦卒中高危人群腰臀比與頸動(dòng)脈硬化相關(guān)性及中醫(yī)證候研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，41（3）：242-247.

[10]魏雪濤，劉?；ǎR如靜.醒腦靜聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中對(duì)神經(jīng)功能及相關(guān)因子的影響[J].河北醫(yī)藥，2016，38（14）：2155-2157.

[11]馬征，孫雅菲，麝玲伶，等.醒腦靜注射液治療急性腦出血患者臨床療效及對(duì)血清炎癥因子、氧化應(yīng)激的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（19）：186-190.

[12]胡蓓蕾，鄒明，陳松芳，等.醒腦靜對(duì)腦出血急性期神經(jīng)功能的改善作用及對(duì)血清Tf與Ft的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34（2）：507-509.

[13]周靜，羅勇，姚珊，等.急性缺血性腦卒中患者血清HCY、GDF-15、GFAY水平與神經(jīng)功能及預(yù)后的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥2017 ，57（18）：46-48.

[14]項(xiàng)薇，潘速躍，武肖娜，等.阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦卒中患者血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白、腫瘤壞死因子-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶含量及神經(jīng)功能變化的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（10）：2392-2394.

[15]Dunbar M，Mineyko A.Biomarkes of inflammation in pediatric arterial is-ehernie stroke J].Pediatr Neurol Briefs，2016，30（11）：41-43.（收稿日期：2019-2-15）

作者單位：315400 浙江省余姚市人民醫(yī)院

作者簡(jiǎn)介：李劍（1985-），主管藥師