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    國產(chǎn)和進口萬古霉素治療神經(jīng)外科術后肺部感染MRSA的回顧性配對研究

    2019-09-10 07:22:44何效平榮秋玲何梅劉福
    中國藥房 2019年18期
    關鍵詞:全因萬古霉素肺部

    何效平 榮秋玲 何梅 劉福

    摘 要 目的:比較國產(chǎn)和進口萬古霉素治療神經(jīng)外科術后肺部感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的療效和安全性。方法:將2014年1月-2015年6月在我院診斷為MRSA肺部感染且使用國產(chǎn)萬古霉素的神經(jīng)外科術后患者作為國產(chǎn)萬古霉素組,將2015年7月-2018年12月使用進口萬古霉素者作為進口萬古霉素組,應用傾向性評分的方法按1 ∶ 1匹配兩組基線數(shù)據(jù),比較兩組患者的30 d全因死亡率、重癥患者90 d全因死亡率、7 d細菌有效清除率以及藥品不良反應發(fā)生率。結(jié)果:國產(chǎn)萬古霉素組共納入108例患者,進口萬古霉素組納入279例患者,進行傾向性評分匹配后最終兩組均納入108例患者。國產(chǎn)和進口萬古霉素組患者的30 d全因死亡率分別為10.19%(11/108)、7.41%(8/108),22對重癥患者90 d全因死亡率均為63.64%,7 d細菌有效清除率分別為75.00%(48/64)和81.94%(59/72),組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。國產(chǎn)組和進口組的血肌酐升高>1倍的發(fā)生率分別為25.93%(28/108)和12.04%(13/108),總不良反應發(fā)生率分別為29.63%(32/108)和15.74%(17/108),組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論:對于神經(jīng)外科術后肺部感染MRSA的患者,使用進口和國產(chǎn)萬古霉素療效相當,但臨床需密切關注其安全性,尤其是血肌酐升高問題。

    關鍵詞 萬古霉素;耐甲氧西林金黃色葡萄球菌;肺部感染;神經(jīng)外科;術后;國產(chǎn);進口;傾向性評分匹配法

    ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To compare the efficacy and safety of domestic vancomycin and imported vancomycin in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) caused lung infection after neurosurgery. METHODS: The patients after neurosurgery with MRSA pulmonary infection diagnosed in our hospital from Jan. 2014 to Jun. 2015 and using domestic vancomycin were included in domestic vancomycin group, while those who used imported vancomycin from Jul. 2015 to Dec. 2018 were included in imported vancomycin group. The baseline data of the two groups were matched by 1 ∶ 1 according to propensity? score matching method. The 30-day all-cause mortality, 90-day all-cause mortality of severe patients, 7 d effective bacterial clearance rate and the incidence of ADR were compared between 2 groups. RESULTS: There were 108 cases in domestic vancomycin group and 279 cases in imported vancomycin group. After propensity score matching, 108 cases in domestic and 108 cases in imported vancomycin group were finally included. The 30-day mortality rates of domestic group and imported group were 10.19%(11/108) and 7.41%(8/108) respectively, and the 90-day all-cause mortality of 22 pairs of severe patients were 63.64%. The 7 d effective bacterial clearance rates were 75.00%(48/64) and 81.94%(59/72), and there was no statistical significance (P>0.05). The incidences of creatinine increase >1 fold were 25.93%(28/108) and 12.04%(13/108), the total incidences of ADR were 29.63%(32/108) and 15.74%(17/108), respectively, with statistical significance (P<0.05). CONCLUSIONS: The therapeutic efficacy of imported vancomycin is similar to that of domestic vancomycin in the treatment of postoperative pulmonary infection with MRSA after neurosurgery, but the safety needs to pay close attation, especially the rise of serum creatinime.

    KEYWORDS? ?Vancomycin; Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; Lung infection; Neurosurgery; Postoperation; Domestic; Imported;Propensity matching method

    《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》明確指出,我國“部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距”,因此倡導進行仿制藥的一致性評價[1]。一致性評價通常建立在生物等效的假設之上,即假設生物等效成立則臨床等效。然而由于生物等效性試驗納入的樣本較小、健康受試者與患者的生理狀態(tài)存在差異、單劑量研究難以反映患者長期用藥情況等原因,導致生物等效并不完全等于臨床等效[2-3]。2018年2月1日,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《已上市化學仿制藥(注射劑)一致性評價技術要求(征求意見稿)》,標志著我國正式開始實施注射劑一致性評價工作[4]。2018年美國FDA橙皮書指出,仿制品替代原研藥時,需要給予循證的科學論斷和醫(yī)師的專業(yè)判斷[5]。有報道稱,神經(jīng)外科術后肺部感染發(fā)病率、病死率高,其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染占50%[5-6],萬古霉素為臨床治療MRSA感染的重要抗菌藥物。目前雖已有一篇文獻[7]評價了國產(chǎn)萬古霉素仿制藥(以下稱為“國產(chǎn)萬古霉素”)與進口原研藥(以下稱為“進口萬古霉素”)治療MRSA感染肺炎的臨床療效、不良反應(ADR)及成本-效果,認為兩者的臨床療效與安全性無明顯差異。然而,該研究納入病例的基線資料匹配有限,僅匹配了性別、年齡、療程等3項因素,對最重要的影響因素——肺部感染嚴重程度是否基線相似未作評價。在臨床實踐中,重癥患者應用國產(chǎn)萬古霉素的臨床證據(jù)有限,且已發(fā)表研究的終點指標“臨床療效”并非為研究硬終點;并且基于醫(yī)學倫理考慮,尚無法開展國產(chǎn)和進口萬古霉素比較的前瞻性隨機對照試驗,故現(xiàn)有證據(jù)不足以且不適合用于指導臨床實踐。為此,本研究應用傾向性匹配的方法,使兩組納入病例在治療前的病情上具有統(tǒng)計學可比性,以比較分析國產(chǎn)和進口萬古霉素在治療MRSA肺部感染中的臨床療效和安全性,旨在為臨床用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    選擇2014年1月-2015年6月在我院使用國產(chǎn)萬古霉素(此時間段我院藥品供應目錄中僅有國產(chǎn)萬古霉素,無進口萬古霉素)、2015年7月-2018年12月使用進口萬古霉素治療的神經(jīng)外科術后MRSA肺部感染者為研究對象,分別為國產(chǎn)萬古霉素組和進口萬古霉素組。收集兩組患者的性別、年齡、出院診斷、基礎疾病、既往史、手術、肺部感染癥狀、總住院天數(shù);MRSA肺部感染使用萬古霉素治療前48 h及停藥24 h內(nèi)的指標:體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓、血常規(guī)、血生化指標、降鈣素原、微生物培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果;治療方案。對于反復測量的指標,以相應階段的最高值為準。

    1.2 診斷標準及納入/排除標準

    MRSA感染肺炎診斷應符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組發(fā)布的《甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識》[8]中的診斷標準。病例納入標準為:1)年齡>18歲;2)腦外科術后(包括顱腦外傷、顱內(nèi)感染、腫瘤、腦出血及其他腦血管疾?。?,至少1次合格痰培養(yǎng)為MRSA且符合肺部感染臨床表現(xiàn);3) 體外試驗顯示對萬古霉素敏感且最低抑菌濃度(MIC)<2 mg/L;4)第1次痰培養(yǎng)陽性24 h內(nèi)啟用萬古霉素;5)萬古霉素按體質(zhì)量或腎功能給藥;6)患者及家屬同意,并簽署知情同意書。排除標準:1)萬古霉素連續(xù)使用時間<48 h者;2)合并其他部位感染且感染菌不僅僅是MRSA者;3)第1次用藥前合并存在其他多重耐藥菌感染者;4)術前已存在肺部感染者;5)預期壽命≤30 d者;6)萬古霉素給藥前接受了腎臟替代治療或肌酐清除率<30 mL/min者;7)妊娠或哺乳期患者;8)對萬古霉素過敏者;9)主要結(jié)局指標缺失者。

    1.3 給藥方法

    兩組患者分別給予國產(chǎn)注射用鹽酸萬古霉素(商品名:來可信,浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),批準文號:國藥準字H20065148,批號:130703、131104、131202、5150303、5150907,規(guī)格:0.5 g);或進口注射用鹽酸萬古霉素(商品名:穩(wěn)可信,ELI LILLY ITALIA S.P.A.,注冊證號: H20140174,批號:C449762、C458882、C458880、C519236、C531273、C544924、C544926、C619794、C705439、C721101,規(guī)格:0.5 g)。所有患者均按體質(zhì)量及腎功能給藥:初始負荷劑量為30 mg/(kg·d)[肌酐清除率為30~50 mL/min者給藥≥15 mg/(kg·d)],維持劑量為15~30 mg/(kg·d)(肌酐清除率為30~50 mL/min者給藥<15 mg/(kg·d)];治療48~72 h后由醫(yī)師評定初始療效,若治療有效(癥狀、體征、實驗室及病原學檢查有一定改善者)則繼續(xù)使用,若無效根據(jù)臨床實際調(diào)整抗菌藥物。

    1.4 肺部感染嚴重程度評估

    參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》標準[9],根據(jù)體檢及實驗室檢查結(jié)果對納入患者的肺部感染嚴重程度進行肺炎嚴重指數(shù)(PSI)評分(根據(jù)年齡、基礎疾病、生命體征異常、實驗室檢查異常、影像學檢查異常、氧合異常進行評分,分數(shù)越高說明肺部感染越嚴重)和CURB-65評分[10](意識障礙、血尿素氮>7 mmol/L、呼吸頻率≥30 次/min、收縮壓<90 mmHg或舒張壓<60 mmHg、年齡≥65歲各占1分,最高5分;分數(shù)越高,說明病情越嚴重)。

    1.5 結(jié)局指標

    1.5.1 主要療效指標 ①30 d全因死亡率:從痰培養(yǎng)檢出MRSA 之日起,30 d內(nèi)全因死亡的患者比例。②重癥患者90 d全因死亡率:對CURB-65評分≥4分且能配對的患者,從痰培養(yǎng)檢出MRSA 之日起,每隔15 d查看病例或電話隨訪,90 d內(nèi)全因死亡的患者比例。

    1.5.2 次要療效指標 ①7 d細菌有效清除率:從開始使用萬古霉素開始統(tǒng)計7 d內(nèi)細菌清除的患者數(shù)。根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[11],按5級評定——清除:治療結(jié)束后原致病菌培養(yǎng)為陰性;假設清除:治療后患者病情好轉(zhuǎn),但沒有收集標本進行培養(yǎng);未清除:治療后所有原致病菌依然存在;替換:原始分離的致病菌被清除,培養(yǎng)出其他細菌,但無臨床感染癥狀;再感染:原致病菌被清除,培養(yǎng)出1種新的需要治療的致病菌。清除和假設清除合計為有效清除。有效清除率=(有效清除例數(shù)/總例數(shù))×100%。②ADR:記錄用藥期間萬古霉素相關ADR的發(fā)生情況。

    1.6 樣本量計算與匹配

    研究顯示,進口萬古霉素治療MRSA肺部感染的30 d全因死亡率為20.9%[12]。非劣效檢驗設定α=0.05、β=0.20,界值為-0.15,試驗組與對照組樣本量之比為1 ∶ 1,計算得樣本量至少應為107對,即兩組至少各107例患者。采用傾向性評分匹配(PSM)方法[13],設定卡鉗值為0.05,按1 ∶ 1匹配平衡兩組基線,使兩組具有可比性。

    1.7 統(tǒng)計學方法

    采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用x±s表示,不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示;計數(shù)資料采用例(%)表示。計量資料的組間比較采用t檢驗或秩和檢驗;計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗。此外,對重癥感染患者的90 d死亡情況進行生存資料的KM生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者基線特征比較

    初篩收集到我院神經(jīng)外科術后使用萬古霉素治療的病例1 102例,最終符合納入/排除標準的有387例,其中國產(chǎn)萬古霉素組108例,進口萬古霉素組279例。經(jīng)PSM處理后,最終納入病情匹配病例108對,具體納入流程見圖1。匹配前,兩組患者在CURB-65評分、PSI評分、機械通氣人數(shù)、使用血管活性藥物人數(shù)、萬古霉素用量、療程等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但住院天數(shù)、手術距MRSA感染天數(shù)、尿素氮和C反應蛋白水平以及經(jīng)驗性使用碳青霉烯類和氨基糖苷類藥物人數(shù)等方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);匹配后,兩組患者主要基線數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但住院天數(shù)和中性粒細胞百分比兩組比較,差異仍有統(tǒng)計學意義(P<0.05),具體見表1。

    2.2 兩組患者30 d全因死亡率比較

    國產(chǎn)萬古霉素組30 d內(nèi)死亡11例(10.19%),進口萬古霉素組30 d內(nèi)死亡8例(7.41%),組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.52,P=0.47)。

    2.3 兩組重癥患者的90 d全因死亡率比較

    對CURB-65評分≥4分的22對重癥患者進行亞組分析,其90 d全因死亡率在國產(chǎn)組和進口組均為63.64%。經(jīng)KM生存分析,log-rank檢驗的P值為0.81,差異無統(tǒng)計學意義,KM生存曲線見圖2。

    2.4 兩組患者7 d細菌清除率比較

    國產(chǎn)萬古霉素組和進口萬古霉素組分別有64、72例于7 d內(nèi)復查痰涂片,兩組患者7 d細菌清除率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.97,P=0.32),詳見表2。

    2.5 兩組患者ADR比較

    住院期間,國產(chǎn)萬古霉素組患者用藥后出現(xiàn)紅人綜合征4例(3.70%),血肌酐較用藥前升高1倍以上的有28例(25.93%),發(fā)生在用藥后(27.42±20.44)d;進口萬古霉素組患者發(fā)生紅人綜合征2例(1.85%),白細胞降低2例(1.85%),血肌酐較用藥前升高1倍以上的有13例(12.04%),發(fā)生在用藥后(29.35±22.92)d。國產(chǎn)萬古霉素組和進口萬古霉素組各發(fā)生ADR 32例(29.63%)、17例(15.74%),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.29,P=0.015)。其中, 血肌酐較用藥前升高1倍以上的發(fā)生率比較,差異亦有統(tǒng)計學意義(χ2=5.94,P=0.03),此外,本研究中,兩組發(fā)生血肌酐升高的患者均大于65歲。

    3 討論

    仿制藥雖然通過了生物等效性評價,但其制劑工藝、原輔料的相互作用、雜質(zhì)及晶型對臨床療效的影響尚未經(jīng)過充分驗證,臨床實踐中對其療效的一致性是存疑的[12-13]。歐美等國雖然允許仿制藥替換專利藥,但均明確規(guī)定臨床使用需提前征得醫(yī)師同意,因此臨床療效被認可是仿制藥臨床應用的關鍵因素[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn),在30 d全因死亡事件、7 d細菌清除絕對數(shù)量上,進口萬古霉素組均優(yōu)于國產(chǎn)萬古霉素組,但率的比較差異均無統(tǒng)計學意義;此外,國產(chǎn)萬古霉素導致患者血肌酐升高的概率是進口藥組的2倍,且差異有統(tǒng)計學意義,兩組療效雖未見明顯不同,但安全性方面尚需密切觀察。

    胡昌勤[16]的團隊發(fā)現(xiàn),國產(chǎn)注射用萬古霉素裝量及純度約低于原研藥13%、2%,導致國產(chǎn)仿制藥較原研藥的活性約低15%,這可能解釋部分學者認為“進口萬古霉素組治療重癥MRSA感染優(yōu)于國產(chǎn)萬古霉素”的觀點。本研究通過傾向性匹配的方法,兩組均納入輕、中、重癥患者,對于CURB-65≥4分的22對重癥患者,兩組的90 d全因生存率比較差異無統(tǒng)計學意義,這提示國產(chǎn)萬古霉素治療重癥感染可能與進口藥物相似,但因本研究納入的重癥患者樣本量較小,故尚需大樣本研究進一步確認。

    唐曉文等[17]指出,國產(chǎn)萬古霉素在治療急性白血病粒細胞缺乏合并感染中與進口萬古霉素療效相當,國產(chǎn)萬古霉素的ADR發(fā)生率為9.2%,低于進口萬古霉素;而本研究中國產(chǎn)萬古霉素組的ADR發(fā)生率高于進口組。這種研究間的差異可能與納入人群的病情危重程度及試驗設計相關。一方面,本研究納入人群多為中重度感染者,PSI得分較高;而既往研究并未對納入研究者的感染危重程度進行評價,對納入人群的病情危重程度也無法通過查詢文獻獲知,因而研究結(jié)論的適用性有待明確[7,18-19]。另一方面,本研究采用傾向性評分的方法匹配分析,使每一對匹配病例的主要基線特征均有可比性;而上述研究僅描述兩組總體上具有可比性,具體病例的病情是否可比未知,這也可能是導致研究結(jié)論不一致的原因。需要說明的是,采用傾向性評分匹配分析后,兩組患者的住院天數(shù)和中性粒細胞百分比的差異仍有統(tǒng)計學意義,說明匹配后進口萬古霉素組患者的病情仍重于國產(chǎn)萬古霉素組,這提示兩組患者的療效差異可能更大。另外,在安全性方面,本研究發(fā)現(xiàn),兩組發(fā)生血肌酐升高的患者均為65歲以上的老年患者,提示對于老年患者在使用萬古霉素進行治療時應該密切關注其腎功能的變化。

    本研究的局限性:(1)未對萬古霉素進行血藥濃度監(jiān)測,不能明確研究劑量是否適宜,且該指標可能會干擾結(jié)局指標的準確性;但基于我國開展血藥濃度監(jiān)測醫(yī)院較少的現(xiàn)實情況,按照體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量,研究結(jié)論有一定的適用性。(2)本研究為回顧性研究,在各檢驗檢查指標實施檢測的時間點限定上沒有前瞻性研究嚴謹,這也是本研究未將單一的檢驗檢查指標作為結(jié)局指標的主要原因;但若此課題按前瞻性研究設計,其可操作性將明顯下降,因為重癥感染患者往往難以被均衡分配于兩組。(3)納入病例均未合并明確的其他部位及其他菌感染,對復雜病例并未涉及,因而研究結(jié)論可能并不適合多重感染患者。

    綜上所述,本研究雖然存在以上缺陷,但仍為進口和國產(chǎn)萬古霉素治療肺部感染的臨床評價提供了研究數(shù)據(jù),對于神經(jīng)外科術后肺部感染MRSA者,可以使用國產(chǎn)萬古霉素仿制藥替代原研藥,但臨床需密切關注其安全性,尤其是血肌酐升高問題,但本結(jié)論還需更多前瞻性大樣本隨機對照試驗確定。

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    (收稿日期:2019-06-07 修回日期:2019-08-12)

    (編輯:孫 冰)

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    A necessary and sufficient stabilization condition for discrete time-varying stochastic system s with multiplicative noise
    130例萬古霉素臨床用藥分析
    載萬古霉素硫酸鈣在骨髓炎治療中的應用
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