我國社區(qū)2型糖尿病患者治療依從性對臨床產(chǎn)出的短期影響研究

李洪超 官海靜 劉國恩

摘 要 目的：為提高我國社區(qū)2型糖尿病患者的治療依從性和治療效果提供參考。方法：利用北京大學(xué)中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究中心“中國糖尿病藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究”課題組的隨訪數(shù)據(jù)，以隨訪終點(diǎn)糖化血紅蛋白（HbA1c）水平作為臨床產(chǎn)出指標(biāo)，對終點(diǎn)HbA1c水平進(jìn)行二分類變量和數(shù)值變量的單因素分析和多元回歸分析，以評價(jià)治療依從性對短期臨床產(chǎn)出的影響。結(jié)果：本次研究共納入2 236例社區(qū)2型糖尿病患者，用藥依從性好和差的患者分別占23.48%和76.52%;血糖監(jiān)測依從性好和差的患者分別占7.02%和93.98%;飲食控制依從性好、中和差的患者分別占66.3%、23.5%和10.2%。單因素分析結(jié)果表明，血糖“控制好”組與血糖“控制差”組在患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、文化程度、病程、是否鍛煉、飲食習(xí)慣等方面存在顯著性差異（P<0.05）。多元Logistic回歸和多元對數(shù)線性回歸模型的分析結(jié)果相似，即患者血糖監(jiān)測依從性和飲食控制依從性對終點(diǎn)HbA1c水平有顯著的積極影響（均P<0.05），但是用藥依從性的影響不顯著（P>0.05）。結(jié)論：我國2型糖尿病患者的治療依從性總體上不理想。在控制其他變量的影響之后，患者治療依從性對終點(diǎn)HbA1c水平有積極的影響，尤其是血糖監(jiān)測依從性和飲食控制依從性的改善將有利于血糖控制，而用藥依從性的影響則不明顯。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病;用藥依從性;血糖監(jiān)測依從性;飲食控制依從性;糖化血紅蛋白

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for improving the treatment compliance and therapeutic effect of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） in China. METHODS： The follow-up data was from the issue of Pharmacoeconomic Study of Diabetic Drugs in China， which was conducted by China Center for Health Economic Research （CCHER） of Peking University. Using follow-up endpoint HbA1c level as clinical output indicator， univariate analysis and multivariable regression analysis of binary and numerical variables were performed to evaluate the effect of treatment compliance on short-term clinical outcomes. RESULTS： Totally 2 236 community T2DM patients were included for the analysis. The patients with good and poor medication compliance accounted for 23.48% and 76.52%; the patients with good and poor blood glucose monitoring compliance accounted for 7.02% and 93.98%; 66.3%， 23.5% and 10.2% of the patients had good， medium and poor diet control compliance， respectively. Univariate analysis showed that there was a significant difference in the “good control” group of blood glucose and the “poor control” group of blood glucose in terms of patient age， body mass index， education level， duration of disease， exercise， and eating habits，etc （P<0.05）. Similar results were obtained in the analysis of multiple Logistic regression and multivariate loglinear regression models， that is， blood glucose monitoring compliance and diet control compliance had significant positive effects on end-point HbA1c （P<0.05）， but drug compliance had no significant effect （P>0.05）. CONCLUSIONS： The treatment compliance among community patients with T2DM in China was generally poor. After controlling for other variables， patients’ treatment compliance has a positive effect on end-point HbA1c， especially better blood glucose monitoring compliance and diet control compliance contribute to blood glucose control， but medication compliance has no significantly effect.

KEYWORDS? ?Type 2 diabetes mellitus; Medication compliance; Blood glucose monitoring compliance; Diet control compliance; HbA1c

糖尿病是一種典型的慢性病，患者在長期治療過程中，治療效果在很大程度上與其治療依從性有關(guān)，包括用藥依從性、血糖監(jiān)測依從性和飲食控制依從性等方面[1-5]。在新藥臨床試驗(yàn)過程中，由于受試者在嚴(yán)格控制的環(huán)境下進(jìn)行疾病干預(yù)，治療依從性通常都比較好，往往能觀察到藥物的顯著療效;而在藥物上市后的實(shí)際治療環(huán)境中，患者的用藥依從性可能由于各種原因（如年齡[6]、經(jīng)濟(jì)狀況[7]、文化程度[8]和病程[9]等）變差，導(dǎo)致藥物的安全性和有效性受到明顯影響，這也是導(dǎo)致患者治療失敗的重要原因之一。

在各種慢性疾?。ㄈ绨滩10]、肺結(jié)核[11]、高血壓[12]和血脂異常[13-15]等）的長期治療中，患者用藥依從性為30%～80%不等。在發(fā)達(dá)國家，各種疾病長期藥物治療依從的患者大約只占50%，而發(fā)展中國家可能更低[16-17]。Wong MC等[4]的研究顯示，用藥依從性對2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平有顯著影響，依從性差者的HbA1c水平顯著高于依從性好者（P=0.007），反映出依從性好的患者能夠按照醫(yī)囑服用治療藥物，有利于更好地控制HbA1c水平。此外，血糖監(jiān)測依從性、飲食控制依從性也對HbA1c水平有著顯著的影響[5]。為此，筆者利用北京大學(xué)中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究中心（CCHER）“中國糖尿病藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究”課題組的相關(guān)患者信息，調(diào)查我國社區(qū)2型糖尿病患者的治療依從性，并分析治療依從性對患者短期臨床產(chǎn)出的影響。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于2011年CCHER“中國糖尿病藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究”課題組的相關(guān)患者信息。該課題組從2010年開始，在北京、成都、廣州、南京和沈陽5個(gè)城市的社區(qū)醫(yī)院對2型糖尿病患者進(jìn)行了跟蹤隨訪。隨訪時(shí)間為1年，每3個(gè)月隨訪1次，每位患者共隨訪5次。在隨訪過程中詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、民族、家庭婚姻狀況、文化程度、醫(yī)療保險(xiǎn)、從業(yè)狀況、周工作小時(shí)數(shù)、家庭平均月收入、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、是否為低保戶、是否主動(dòng)了解醫(yī)療保健知識、周圍糖尿病患者數(shù)、到最近醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)間、病程、合并慢性病、EQ-5D量表結(jié)果、吸煙、飲酒、鍛煉身體、飲食習(xí)慣、停藥和換藥、血糖監(jiān)測依從性、飲食控制以及胰島素使用等方面的信息;并在第一次隨訪和最后一次隨訪中對所有患者進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室檢查，包括身高、體質(zhì)量、空腹血糖、HbA1c、血壓、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)。

1.2 相關(guān)指標(biāo)的選擇與定義

由于在原調(diào)查問卷中沒有專門設(shè)計(jì)的用藥依從性量表，因此本研究中根據(jù)患者停藥和換藥信息來定義用藥依從性，即患者在4次隨訪中（不包括基線隨訪）均服用同一種口服降糖藥物定義為依從性“好”，其余為依從性“差”。血糖監(jiān)測依從性的定義參考《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》[18]提出的“使用口服降糖藥者可每周監(jiān)測2～4次空腹或餐后2 h血糖”，血糖監(jiān)測頻次≥2次/周定義為依從性“好”，<2次/周定義為依從性“差”。飲食控制依從性根據(jù)調(diào)查問卷中患者選擇的“飲食控制”項(xiàng)“從不”“有時(shí)”“經(jīng)?！狈謩e定義為依從性差、中、好。

糖尿病患者治療短期的臨床效果指標(biāo)很多，其中最重要的是能夠反映患者血糖控制效果的指標(biāo)，包括空腹血糖、餐后血糖和HbA1c等。其中，HbA1c是人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，其結(jié)合是不可逆的，并且與血糖水平成正比，HbA1c存活周期為3個(gè)月左右。由于其不因單次血糖水平的波動(dòng)而受影響，因而能夠很好地反映糖尿病患者在過去2～3個(gè)月血糖的控制水平，是糖尿病治療監(jiān)測的“金標(biāo)準(zhǔn)”[18]。因此，本研究采用隨訪終點(diǎn)HbA1c作為臨床產(chǎn)出指標(biāo)進(jìn)行分析。目前，美國糖尿病學(xué)會（ADA）和《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》[18]均建議HbA1c水平應(yīng)控制在7%以下，而國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的指南則建議控制在6.5%以下，綜合考慮后，本研究以<7%作為血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有的研究者將HbA1c作為數(shù)值變量進(jìn)行分析，有的研究者則將其轉(zhuǎn)化為二分類變量進(jìn)行分析[4]。本研究將上述兩種數(shù)據(jù)處理方法都納入了研究，并比較其異同。其中，當(dāng)轉(zhuǎn)化為二分類變量時(shí)，HbA1c水平控制在4.0%～7.0%時(shí)為“控制好”，其他為“控制差”。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Stata SE 11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)清理（包括異常值的處理、缺失值的處理、變量的合并，與本研究無關(guān)數(shù)據(jù)的剔除等）后，先進(jìn)行單因素分析，再進(jìn)行多元回歸分析。分別將終點(diǎn)HbA1c與用藥依從性、血糖監(jiān)測依從性、飲食控制依從性以及其他協(xié)變量進(jìn)行單因素分析。在單因素分析中，當(dāng)影響因素變量為分類變量時(shí)，采用χ2檢驗(yàn);配對資料則采用McNemar檢驗(yàn);當(dāng)影響因素為數(shù)值變量時(shí)，先進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)，若服從正態(tài)分布和同方差假設(shè)，采用兩樣本均值t檢驗(yàn);若不服從正態(tài)分布，則使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。在多元回歸分析中，分別采用終點(diǎn)HbA1c數(shù)值進(jìn)行廣義線性回歸分析和終點(diǎn)HbA1c控制好與控制差二分類變量進(jìn)行Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)描述統(tǒng)計(jì)

整理數(shù)據(jù)，剔除部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失比較嚴(yán)重的病例，最終納入2 236例2型糖尿病患者的資料?；颊咂骄挲g（61.5±11.2）歲，男性患者993例（44.41%）。用藥依從性好和差的患者分別為525例（23.48%）和1 711例（76.52%）;血糖監(jiān)測依從性好和差的患者分別為157例（7.02%）和2 079例（93.98%）;飲食控制依從性好、中、差的患者分別為1 482例（66.28%）、526例（23.52%）、228例（10.20%）?；颊呓K點(diǎn)HbA1c均值為（7.31±1.97）%，終點(diǎn)HbA1c水平控制好和差的患者分別為1 144例（51.16%）和1 092例（48.84%）。

2.2 單因素分析結(jié)果

2.2.1 終點(diǎn)HbA1c水平的單因素分析（二分類變量） 血糖“控制好”組與血糖“控制差”組在患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、文化程度、從業(yè)狀況、周工作小時(shí)數(shù)、家庭平均月收入、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、是否為低保戶、周圍糖尿病患者數(shù)和到最近醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)間等人口經(jīng)濟(jì)學(xué)變量上存在顯著性差異（P<0.05）;在糖尿病病程上也存在顯著性差異（P<0.05）;在是否鍛煉、飲食習(xí)慣、用藥依從性、飲食控制依從性、血糖監(jiān)測依從性和胰島素使用等疾病管理特征變量上也存在顯著性差異（P<0.05），詳見表1。

2.2.2 終點(diǎn)HbA1c水平的單因素分析（數(shù)值變量） 終點(diǎn)HbA1c水平（數(shù)值變量）的單因素分析中發(fā)現(xiàn)，終點(diǎn)HbA1c水平在患者年齡、BMI、文化程度、從業(yè)狀況、周工作小時(shí)數(shù)、家庭平均月收入、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、周圍糖尿病患者數(shù)和到最近醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)間等人口經(jīng)濟(jì)學(xué)變量上存在顯著性差異（P<0.05）;在糖尿病病程上存在顯著性差異（P<0.05）;在是否鍛煉、飲食習(xí)慣、用藥依從性、血糖監(jiān)測次數(shù)和胰島素使用等疾病管理特征變量上亦存在顯著性差異（P<0.05），詳見表1。

2.3 多元回歸分析

2.3.1 終點(diǎn)HbA1c水平的多元回歸模型分析（二分類變量） 回歸模型結(jié)果見表2。由表2可見，對終點(diǎn)HbA1c水平有顯著影響的變量包括BMI、周工作小時(shí)數(shù)、到最近醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)間、病程（>10年）、基線HbA1c水平、血糖監(jiān)測依從性和飲食控制依從性等。其中，飲食控制依從性中虛擬變量的比值比（OR）為1.819，飲食控制依從性好虛擬變量的OR值為1.786，說明飲食控制依從性中的患者相對于飲食控制依從性差的患者終點(diǎn)HbA1c控制在7.0%以內(nèi)的發(fā)生比高81.9%，飲食控制依從性好的患者相對于飲食控制依從性差的患者終點(diǎn)HbA1c控制在7.0%以內(nèi)的發(fā)生比高78.6%。血糖監(jiān)測依從性虛擬變量的OR值為1.600，說明血糖監(jiān)測依從性好的患者相對于血糖監(jiān)測依從性差的患者，終點(diǎn)HbA1c控制在7.0%以內(nèi)的發(fā)生比高60.0%。

對模型進(jìn)行檢驗(yàn)：由于Logistic回歸模型不能通過直接計(jì)算方差膨脹因子（Variance inflation factor，VIF）來檢查多重共線性問題，故本研究中采用了兩種方法進(jìn)行處理：第一，采用線性回歸的方法進(jìn)行處理，在結(jié)果中不考慮回歸系數(shù)，直接估計(jì)VIF。結(jié)果顯示，所有變量的VIF均小于10，平均VIF為1.73。第二，采用特征根判定法，在Stata SE 11.0軟件中利用“Coldiag 2”命令計(jì)算模型的最大條件數(shù)k=33.40，低于100，說明模型不存在嚴(yán)重的多重共線性問題。

對模型進(jìn)行有無忽略重要變量的檢驗(yàn)，預(yù)測值擬合平方項(xiàng)“_hatsq”項(xiàng)的P值為0.814，說明估計(jì)無偏差，表明模型沒有忽略重要的變量。

對模型預(yù)測準(zhǔn)確概率進(jìn)行計(jì)算，按照“模型預(yù)測終點(diǎn)HbA1c控制在7.0%以內(nèi)的概率至少在0.5以上”的標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)測正確的樣本占全部樣本的68.43%。

對模型進(jìn)行擬合效果檢驗(yàn)，結(jié)果P值為0.437，說明模型具有一定的解釋能力。

2.3.2 終點(diǎn)HbA1c水平的多元回歸模型分析（數(shù)值變量） 基線和終點(diǎn)HbA1c水平（數(shù)值變量）由于不服從正態(tài)分布，因此本研究取其自然對數(shù)使其近似服從正態(tài)分布，以終點(diǎn)HbA1c水平的自然對數(shù)作為因變量進(jìn)行多元線性回歸。根據(jù)文獻(xiàn)綜述結(jié)果，結(jié)合實(shí)際情況確定納入回歸的自變量，最終擬納入分析的自變量與終點(diǎn)HbA1c水平（二分類變量）回歸模型一致?；貧w模型結(jié)果見表3。由于因變量進(jìn)行了對數(shù)轉(zhuǎn)換，構(gòu)建的為半對數(shù)模型，回歸系數(shù)可以解釋為自變量的單位絕對變化量引起的因變量的相對變化量。

由表3可見，對終點(diǎn)HbA1c水平有顯著影響的變量包括從業(yè)狀況（離退休）、周工作小時(shí)數(shù)、到最近醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)間、病程、基線HbA1c水平、飲食監(jiān)測依從性和血糖控制依從性等。在控制其他變量不變的情況下，用藥依從性對終點(diǎn)HbA1c沒有顯著影響（P=0.622）。其中，飲食控制依從性對終點(diǎn)HbA1c有顯著影響，飲食控制依從性中的患者相對于飲食控制依從性差的患者，終點(diǎn)HbA1c平均低4.5%（P=0.013）;飲食控制依從性好的患者相對于飲食控制依從性差的患者，終點(diǎn)HbA1c平均低4.8%（P=0.003）;血糖監(jiān)測依從性對終點(diǎn)HbA1c也有顯著影響，血糖監(jiān)測依從性好的患者相對于血糖監(jiān)測依從性差的患者，終點(diǎn)HbA1c平均低5.3%（P=0.006）。

對回歸模型進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果模型整體的R2 adj值為0.180 9，說明模型整體具有一定解釋能力;模型整體有效性檢驗(yàn)得P<0.001，說明模型整體有效。

計(jì)算VIF進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示所有變量的VIF均小于10，平均VIF為1.73，說明不存在明顯的多重共線性問題。

對模型進(jìn)行White檢驗(yàn)，檢驗(yàn)有無異方差，P=0.866，無法拒絕同方差的原假設(shè)，表明模型不存在實(shí)質(zhì)性的異方差。

3 討論

本研究重點(diǎn)討論了我國社區(qū)2型糖尿病患者用藥依從性、血糖監(jiān)測依從性和飲食控制依從性對患者終點(diǎn)HbA1c的影響。結(jié)果，終點(diǎn)HbA1c水平的多元對數(shù)線性回歸結(jié)果與終點(diǎn)HbA1c水平（二分類變量）的Logistic回歸結(jié)果基本一致。在終點(diǎn)HbA1c水平（二分類變量）的Logistic回歸模型分析中，患者用藥依從性對終點(diǎn)HbA1c是否控制良好沒有顯著影響，但血糖監(jiān)測依從性和飲食控制依從性對終點(diǎn)HbA1c是否控制良好有顯著的積極影響，依從性好能顯著提高患者終點(diǎn)HbA1c達(dá)標(biāo)的概率。在終點(diǎn)HbA1c數(shù)值變量多元對數(shù)線性回歸模型分析中，也得到相同的結(jié)論，即患者血糖監(jiān)測依從性和飲食控制依從性越好，患者終點(diǎn)HbA1c水平越低。

用藥依從性對終點(diǎn)HbA1c沒有顯著影響，其原因可能與本研究中對用藥依從性的定義有關(guān)。本研究中，用藥依從性被定義為：在4次隨訪中（不包括基線隨訪）都是服用同一種口服降糖藥物定義為依從性“好”，其余為依從性“差”。如果患者在1年糖尿病管理過程中通過監(jiān)測血糖發(fā)現(xiàn)血糖控制不理想，則更有可能會換藥或者增加其他藥物進(jìn)行聯(lián)合血糖控制，從而大多數(shù)患者仍然能達(dá)到血糖控制理想的目標(biāo);而對于采用單藥治療血糖控制已經(jīng)比較理想的患者，則不需要改變用藥方案。因此，這就解釋了患者用藥依從性對終點(diǎn)HbA1c沒有顯著影響的結(jié)果。

4 結(jié)語

我國社區(qū)2型糖尿病患者的治療依從性總體上不理想。在控制其他變量的影響之后，患者治療依從性對終點(diǎn)HbA1c有積極的影響，尤其是血糖監(jiān)測依從性和飲食控制依從性的改善有利于控制血糖，而用藥依從性的影響則不明顯。

本研究主要存在以下兩個(gè)方面的局限性：首先，在調(diào)查問卷設(shè)計(jì)中沒有采用經(jīng)過驗(yàn)證的用藥依從性量表，只能從側(cè)面反映患者在1年隨訪期間的換藥情況，對患者用藥依從性的判斷存在一定的不確定性。其次，本研究僅僅對患者治療依從性1年后的臨床產(chǎn)出進(jìn)行了分析。糖尿病是一種典型的慢性病，具有病程長、并發(fā)癥多等特點(diǎn)。盡管從短期來看HbA1c是最重要的指標(biāo)，但是糖尿病干預(yù)的最終目的是為了預(yù)防和避免各種并發(fā)癥的發(fā)生。本研究使用的是糖尿病患者進(jìn)行1年時(shí)間隨訪的數(shù)據(jù)，其中無法反映出治療依從性對各種并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。建議今后的研究，可采用經(jīng)過驗(yàn)證的用藥依從性量表來評估糖尿病患者的用藥依從性，并且盡可能對其進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪，以獲得更加可靠的數(shù)據(jù)。

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（收稿日期：2019-07-19 修回日期：2019-08-15）

（編輯：孫 冰）v