結(jié)腸癌及其分型的靶分子修飾遞送藥物的研究進(jìn)展

楊波 張艷君 彭海生 鄭沛育

摘 要 目的：為結(jié)腸癌靶向治療藥物的研發(fā)提供參考。方法：以“結(jié)腸癌”“靶分子”“分型”“靶向機(jī)制”“修飾遞送藥物”“Colon cancer”“Target molecule”“Typing”“Targeting mechanism”“Modified delivery drug”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索2001年7月-2018年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，篩選出能夠準(zhǔn)確靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞的靶分子，并針對(duì)不同類(lèi)型的結(jié)腸癌患者的靶向藥物及其靶向特征的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)255篇，其中有效文獻(xiàn)54篇。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究和應(yīng)用較多的結(jié)腸癌靶分子包括透明質(zhì)酸、葉酸、小麥胚芽凝集素、核酸適配體、Affibody分子、單克隆抗體、多肽、microRNA等。為了能夠更加精準(zhǔn)地對(duì)結(jié)腸癌進(jìn)行靶向，可以運(yùn)用逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)或者免疫組化法分析候選的生物標(biāo)志物，將結(jié)腸癌分為杯狀型、腸上皮細(xì)胞型、干細(xì)胞型、炎癥型以及過(guò)渡擴(kuò)增型CS-TA、CR-TA等6種類(lèi)型，在研究結(jié)腸癌靶向藥物時(shí)根據(jù)結(jié)腸癌不同分型選擇其靶點(diǎn)及靶分子進(jìn)行研發(fā)。目前，臨床上已出現(xiàn)的靶向藥物仍然因?yàn)閷?duì)不同的結(jié)腸癌患者缺乏選擇性使其應(yīng)用受到限制。雖然可將結(jié)腸癌患者分型并據(jù)此給予不同的靶向藥能夠達(dá)到事半功倍的效果，但是目前這個(gè)分型方法還沒(méi)有應(yīng)用到臨床上，并且此分型方法也由于樣本量的限制，還不夠完善。因此，關(guān)于結(jié)腸癌的分型以及針對(duì)不同分型的靶向藥物還有必要繼續(xù)深入研究。

關(guān)鍵詞 結(jié)腸癌;靶分子;分型;靶向機(jī)制;靶向特征;結(jié)腸癌

結(jié)腸癌在全球女性中的發(fā)病率高居第2位，在男性中居于第3位。結(jié)腸癌在西方國(guó)家中的發(fā)病率更高，在我國(guó)的發(fā)病率也在逐年提高[1]。有證據(jù)表明，結(jié)腸癌是由于飲食問(wèn)題引起了腸道菌群紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致致癌基因和抑癌基因的改變，并最終導(dǎo)致結(jié)腸黏膜上皮發(fā)生惡性病變[2]。結(jié)腸癌按Dukes’分期可分為A、B、C、D期，一般因初期癥狀不明顯，確診時(shí)患者通常已經(jīng)到了中晚期。盡管結(jié)腸癌患者可以進(jìn)行局部結(jié)腸切除手術(shù)，但仍有25%～40%的B～C期患者會(huì)復(fù)發(fā)，因此結(jié)腸癌患者常需在術(shù)后進(jìn)行輔助化療[3]。然而采用常規(guī)化療藥物時(shí)，常因藥物對(duì)于結(jié)腸癌部位的選擇性不足而導(dǎo)致一系列的不良反應(yīng)（ADR），如中性粒細(xì)胞減少、貧血、腹瀉、胃腸道毒性、黏膜炎、惡心嘔吐、血液系統(tǒng)疾病和肝臟毒性等，從而降低患者的治療依從性，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量和生存期[4]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者為了避免抗腫瘤藥物靶向性不佳導(dǎo)致的正常細(xì)胞損傷，提高藥物靶向至腫瘤部位的準(zhǔn)確度，對(duì)結(jié)腸癌靶向藥物進(jìn)行了大量的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一些靶分子不僅能幫助藥物準(zhǔn)確靶向至結(jié)腸癌部位，還能用于結(jié)腸癌診療過(guò)程中的成像示蹤等[5];而為了能夠更加精準(zhǔn)地對(duì)結(jié)腸癌進(jìn)行靶向，可將結(jié)腸癌分為不同類(lèi)型從而有針對(duì)性地進(jìn)行精準(zhǔn)靶向[6]。筆者以“結(jié)腸癌”“靶分子”“分型”“靶向機(jī)制”“修飾遞送藥物”“Colon cancer”“Target molecule”“Typing”“Targeting mechanism”“Modified delivery drug”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索2001年7月-2018年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)255篇，其中有效文獻(xiàn)54篇。本研究以此篩選出能夠準(zhǔn)確靶向至結(jié)腸癌腫瘤部位的靶分子，并針對(duì)用于不同類(lèi)型的結(jié)腸癌患者的靶向藥物及其靶向特征的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為結(jié)腸癌靶向治療藥物的研發(fā)提供參考。

1 結(jié)腸癌靶分子

將靶分子通過(guò)制劑或者化學(xué)合成的方式連接在治療結(jié)腸癌的藥物上，可實(shí)現(xiàn)將化療藥物靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞的效果。因此，目前對(duì)于結(jié)腸癌靶向藥物的研究主要集中在可以與結(jié)腸癌細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合的靶分子上。研發(fā)過(guò)程中選擇能夠準(zhǔn)確靶向至細(xì)胞的靶分子是至關(guān)重要的，目前應(yīng)用較多的靶分子包括透明質(zhì)酸（HA）、葉酸（FA）、小麥胚芽凝集素（WGA）、核酸適配體、親和體（Affibody）分子、單克隆抗體、多肽、微RNA（microRNA）等。

1.1 HA

HA是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，為非硫酸化、無(wú)支鏈的糖胺聚糖，由重復(fù)的二糖單元D-葡萄糖醛酸和N-乙?；?D-葡糖胺組成[7]。HA能特異性地識(shí)別結(jié)腸癌細(xì)胞上過(guò)表達(dá)的CD44受體（CD44是一種多結(jié)構(gòu)、多功能的細(xì)胞表面分子，多存在于結(jié)腸癌細(xì)胞上，在結(jié)腸癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[8]），而CD44在結(jié)腸癌細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域上有HA結(jié)合位點(diǎn)，因此可作為HA的主要細(xì)胞表面受體[9]。目前，有很多研究人員將HA修飾在納米粒上，從而靶向至結(jié)腸癌中過(guò)表達(dá)的CD44受體，進(jìn)一步靶向性治療結(jié)腸癌。例如，Zhu C等[10]運(yùn)用HA與生育酚琥珀酸（TOS）通過(guò)二硫鍵連接制成智能納米膠束，可以準(zhǔn)確地將紫杉醇靶向至CD44受體，抑制原位結(jié)腸癌及轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng);Liu K等[11]制備了負(fù)載有5-氟尿嘧啶（5-FU）綴合HA的二氧化硅納米粒以靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞，通過(guò)CD44介導(dǎo)的內(nèi)吞作用使5-FU的吸收增多，使得抗腫瘤效力顯著增強(qiáng)。HA除了具有CD44受體介導(dǎo)的結(jié)腸靶向特性之外，還可以特異性地識(shí)別透明質(zhì)酸酶（HAase）。Zhang M等[12]使用了負(fù)載鹽酸多柔比星的介孔二氧化硅納米粒（MSN）來(lái)靶向至HAase，在將脫硫生物素植入MSN表面后，制成了鏈霉抗生素蛋白復(fù)合物，其中脫硫生物素可以和腫瘤組織中的標(biāo)志物唾液酸特異性結(jié)合，而HA的修飾可使納米粒在表達(dá)HAase的癌細(xì)胞中定位釋放藥物。

1.2 FA

FA由蝶啶、對(duì)氨基苯甲酸和L-谷氨酸組成，是B族維生素的一種，其可通過(guò)載體蛋白或在葉酸受體（FR）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用下進(jìn)入細(xì)胞[13]。FR有兩種膜結(jié)合亞型，分別為α型和β型，其中FR-α與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲密切相關(guān)[14]。近年來(lái)，F(xiàn)R-α已成為潛在的癌癥治療靶點(diǎn)。白細(xì)胞介素12（IL-12）具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，但是由于具有嚴(yán)重的全身毒性，其臨床使用受到了限制。Luo M等[15]制備了經(jīng)FA修飾的包裹IL-12的脂質(zhì)體，通過(guò)對(duì)該脂質(zhì)體的體內(nèi)外考察發(fā)現(xiàn)，該脂質(zhì)體能夠顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，且原位結(jié)腸癌模型小鼠主要臟器的形態(tài)和功能仍完好，說(shuō)明經(jīng)過(guò)FA修飾，能夠?qū)L-12靶向至結(jié)腸癌腫瘤區(qū)域，發(fā)揮其特異性抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

1.3 WGA

WGA是由兩個(gè)相同亞基組成的蛋白質(zhì)，分子量為36 kDa，其每個(gè)亞基都包含4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域[16]。WGA可以特異性地快速識(shí)別和結(jié)合結(jié)腸癌細(xì)胞上過(guò)表達(dá)的N-乙酰葡糖胺，通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)化。Wang C等[17]將負(fù)載紫杉醇的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒與WGA結(jié)合，結(jié)果，結(jié)合WGA的納米粒具有更強(qiáng)的抗結(jié)腸癌細(xì)胞增殖活性，表明WGA可將藥物靶向至結(jié)腸癌的腫瘤細(xì)胞。

1.4 核酸適配體

核酸適配體是一種能夠特異性識(shí)別靶分子的短鏈或單鏈DNA[18]，具有體積小、非免疫原性和毒性較小等優(yōu)勢(shì)[19]。目前針對(duì)結(jié)腸癌已開(kāi)發(fā)出許多不同的核酸適配體。結(jié)腸癌細(xì)胞上皮黏附分子（EpCAM）是一種跨膜糖蛋白，可在多種癌癥甚至癌癥干細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，并與多種癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲有關(guān)[20]。Xie X 等[21]開(kāi)發(fā)出了一種特異性識(shí)別EpCAM的核酸適配體，并將其修飾在MSN上，用于負(fù)載阿霉素以治療結(jié)腸癌。這種納米?？梢赃x擇性地靶向至EpCAM，從而使藥物集中在腫瘤部位。不同的核酸適配體可以靶向至結(jié)腸癌腫瘤的不同位置。5TR1適配體能夠準(zhǔn)確地靶向至黏蛋白（MUC）1糖型，并被癌細(xì)胞攝取[22-23];而MUC1是一種細(xì)胞表面相關(guān)糖蛋白，能夠通過(guò)O-糖基化對(duì)其進(jìn)行大量修飾，在多種上皮癌細(xì)胞（如乳腺癌、結(jié)腸癌等）中均存在異常表達(dá)的情況。基于此，用5TR1適配體偶聯(lián)的超順磁氧化鐵納米?？赏ㄟ^(guò)準(zhǔn)確地識(shí)別MUC1，從而靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞，進(jìn)而進(jìn)行成像示蹤[5]。

1.5 Affibody分子

Affibody分子是一類(lèi)新的親和配體，是由58個(gè)氨基酸殘基組成，其相對(duì)分子量小，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性高，可以耐受化學(xué)修飾，不僅能特異性地結(jié)合細(xì)胞表面的Fc受體，而且具有很強(qiáng)的親和力[24]。ZEGFR：1907是一個(gè)新開(kāi)發(fā)的靶向至表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的Affibody分子。EGFR是一種跨膜受體，具有細(xì)胞外配體結(jié)合位點(diǎn)和內(nèi)部酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，通常在結(jié)腸癌細(xì)胞中呈過(guò)表達(dá)，且約60%～80%的結(jié)腸癌患者都存在EGFR表達(dá)或上調(diào)[25-26]。腫瘤中EGFR的表達(dá)與藥物治療和放療的副作用有關(guān)，可能預(yù)示著預(yù)后不良[27]。有研究顯示，ZEGFR：1907聯(lián)合外部輻射可將藥物靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞，顯著降低腫瘤細(xì)胞的存活率[28]。

1.6 單克隆抗體

單克隆抗體是由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的抗體，因其可以靶向至特定抗原而受到廣泛的應(yīng)用。如小鼠單克隆抗體17.1A可以特異性地識(shí)別結(jié)腸癌上皮細(xì)胞抗原EpCAM。有研究運(yùn)用17.1A與光敏劑二氫卟吩e6制備光敏免疫偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物可以識(shí)別結(jié)腸癌細(xì)胞上的特異性靶點(diǎn)，準(zhǔn)確發(fā)揮光敏劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[29]。利用單克隆抗體還可以制備免疫脂質(zhì)體（即通過(guò)表面連接單克隆抗體而起到靶向作用的脂質(zhì)體）。Koning GA等[30]將抗癌藥物氟尿脫氧核苷包裹在脂質(zhì)體中，并在脂質(zhì)體表面偶聯(lián)上與結(jié)腸癌細(xì)胞CC531特異性結(jié)合的單克隆抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種免疫脂質(zhì)體對(duì)CC531具有很強(qiáng)的抑制作用。Cho YS等[31]合成了二氧化硅涂層和有機(jī)染料結(jié)合的氧化鐵納米粒（MFSN），通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞和組織中的熒光物質(zhì)，并運(yùn)用磁共振表征磁性，實(shí)現(xiàn)了成像示蹤。為了提高示蹤的準(zhǔn)確性，將能夠特異性靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞EGFR的西妥昔單抗（西妥昔單抗是一種嵌合型免疫球蛋白G1單克隆抗體，可靶向至EGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，并可高親和力結(jié)合EGFR，競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與配體結(jié)合，抑制EGFR活化[32]）連接在納米粒上，結(jié)果顯示，MFSN能夠被多種細(xì)胞攝取，且有效地靶向至腫瘤細(xì)胞，可通過(guò)成像示蹤和定量檢測(cè)來(lái)反映EGFR陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)狀況。

1.7 多肽

多肽是α-氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物，一般由10～100個(gè)氨基酸分子脫水縮合而成。目前已發(fā)現(xiàn)多種多肽結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。多肽可靶向至腫瘤細(xì)胞的特定靶點(diǎn)，因此常被設(shè)計(jì)作為靶分子以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[33]?，F(xiàn)已有專(zhuān)利研制出靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞過(guò)表達(dá)MUC2的多肽，可特異性地與MUC2進(jìn)行結(jié)合，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[34]。

1.8 microRNA

microRNA是一類(lèi)非編碼RNA內(nèi)源性小分子，其能夠通過(guò)結(jié)合靶向至mRNA的30個(gè)非翻譯區(qū)中的互補(bǔ)序列來(lái)沉默蛋白質(zhì)編碼基因，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[35-36]。能夠靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞的microRNA有很多。例如，有研究表明，microRNA-320a能直接靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的β-連環(huán)蛋白，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的無(wú)限增殖[37]。Nie J 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，microRNA-365可通過(guò)靶向G1/S特異性周期蛋白D1（Cyclin D1）和Bcl-2抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡。

2 不同類(lèi)型結(jié)腸癌的靶向特征

為了能夠更加精準(zhǔn)地對(duì)結(jié)腸癌進(jìn)行靶向，可以運(yùn)用逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）或者免疫組化法（IHC）分析候選的生物標(biāo)志物，將結(jié)腸癌腫瘤分類(lèi)。目前已有研究把不同的結(jié)腸癌患者分為6型[6]（表1），在研究結(jié)腸癌靶向藥物時(shí)可根據(jù)結(jié)腸癌的不同分型選擇其靶點(diǎn)及靶分子進(jìn)行研發(fā)（表2），從而進(jìn)行分類(lèi)靶向，以提高靶向的準(zhǔn)確性。

2.1 杯狀型與腸上皮細(xì)胞型

杯狀型結(jié)腸癌患者無(wú)病生存期長(zhǎng)，臨床化療一般優(yōu)先使用伊立替康等藥物。在基礎(chǔ)研究中可使用HT29和LS1747等細(xì)胞系模擬杯狀型結(jié)腸癌模型，這種類(lèi)型具有杯狀特異性MUC2和TFF3 mRNA高表達(dá)的特點(diǎn)[39]。MUC2和TFF3主要存在于腸上皮的黏液層，并與杯狀細(xì)胞一起分布于大腸和小腸[39]。MUC2是一種糖基化黏蛋白，由串連而不規(guī)則的重復(fù)序列組成，富含作為寡糖鏈潛在附著位點(diǎn)的絲氨酸和蘇氨酸。目前已有專(zhuān)利研發(fā)出靶向MUC2蛋白的多肽[33]。TFF3是一種三葉因子，在腸黏膜的創(chuàng)面修復(fù)和愈合中起著重要的作用，已有研究證實(shí)microRNA-7-5p能夠靶向至TFF3并調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[40]。但目前還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)靶向至MUC2和TFF3的制劑形式，可考慮利用多肽或microRNA-7-5p與伊立替康等結(jié)合制備成口服吸收的納米粒，以靶向至杯狀型結(jié)腸癌組織。

而腸上皮細(xì)胞型結(jié)腸癌特點(diǎn)為MUC2特異性基因的高表達(dá)，較少表達(dá)TFF3。因此，腸上皮細(xì)胞型結(jié)腸癌患者應(yīng)服用針對(duì)MUC2基因高表達(dá)制備的靶向藥物，從而使藥物精準(zhǔn)靶向至MUC2，減小對(duì)正常組織的傷害。

2.2 干細(xì)胞型

干細(xì)胞型結(jié)腸癌患者無(wú)病生存期短，伊立替康為該型患者的一線化療藥物。現(xiàn)有研究表明，可運(yùn)用SW48、HCT8、SW620、HCT116、COLO320等細(xì)胞系模擬干細(xì)胞型結(jié)腸癌模型進(jìn)行體外試驗(yàn)[6]。干細(xì)胞型結(jié)腸癌不僅具有高表達(dá)細(xì)胞外因子（Wnt）信號(hào)傳導(dǎo)與干細(xì)胞、肌上皮基因、間充質(zhì)基因的特點(diǎn)，還存在著低表達(dá)分化標(biāo)志物的情況。CD44受體在結(jié)腸癌干細(xì)胞中也具有高表達(dá)[41]。與正常干細(xì)胞類(lèi)似，結(jié)腸癌干細(xì)胞具有對(duì)稱(chēng)的細(xì)胞分裂無(wú)限自我更新的能力，并通過(guò)不對(duì)稱(chēng)分裂產(chǎn)生子代細(xì)胞[42-43]。因?yàn)榻Y(jié)腸癌干細(xì)胞不進(jìn)行終末分化，所以會(huì)產(chǎn)生無(wú)限增殖的后代，這個(gè)過(guò)程直接促進(jìn)了實(shí)體瘤的形成[44]。Wnt信號(hào)通路是細(xì)胞增殖分化、胚胎和器官發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一[45]，在多種惡性腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中Wnt途徑都被異常激活，證明了其與癌癥的相關(guān)性。Wnt信號(hào)通路包括Wnt/β-連環(huán)蛋白、Wnt/Ca2+、Wnt/細(xì)胞極性通路等，其中Wnt/β-連環(huán)蛋白的生物信號(hào)就是卷曲受體[46]。Gurney A等[47]運(yùn)用單克隆抗體OMP-18R5通過(guò)識(shí)別卷曲蛋白7與卷曲受體結(jié)合，并阻斷Wnt信號(hào)傳導(dǎo)，結(jié)果表明，該抗體能夠選擇性地抑制一系列Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路高表達(dá)腫瘤的生長(zhǎng)。若將該單克隆抗體或者靶向CD44受體的靶分子HA與伊立替康等化療藥物結(jié)合，可能對(duì)干細(xì)胞型結(jié)腸癌有較好的治療效果。

2.3 炎癥型

炎癥型結(jié)腸癌以趨化因子和干擾素（IFN）相關(guān)基因及MUC1的相對(duì)高表達(dá)為特征[48]。趨化因子是一種小細(xì)胞因子樣肽，分子量為7～15 kDa，與其受體共同協(xié)調(diào)白細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和炎癥條件下的遷移。Li Z 等[49]發(fā)現(xiàn)，microRNA-126可以通過(guò)靶向趨化因子受體4（CXCR4），抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和遷移。IFN是反映炎癥狀況的一個(gè)指標(biāo)，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，根據(jù)受體特異性和序列同源性可分為Ⅰ型和Ⅱ型：Ⅰ型IFN由多種IFN-α、IFN-β、IFN-ω和IFN-τ亞型組成，這些亞型結(jié)構(gòu)相似，并可與常見(jiàn)的異二聚體受體結(jié)合;Ⅱ型IFN主要是由IFN-γ亞型組成[50]。但是目前尚未見(jiàn)針對(duì)IFN及IFN亞型的靶向藥物或靶分子的研究。

2.4 過(guò)渡擴(kuò)增型

過(guò)渡擴(kuò)增型結(jié)腸癌分為CS-TA和CR-TA兩類(lèi)。CS-TA類(lèi)結(jié)腸癌患者無(wú)病生存期長(zhǎng)，可過(guò)表達(dá)EGFR配體表皮調(diào)節(jié)素和雙調(diào)蛋白，所以使用靶向EGFR的西妥昔單抗進(jìn)行治療可以獲得很好的療效。針對(duì)CS-TA類(lèi)結(jié)腸癌的體外研究可使用NCL-H508、SW1116等細(xì)胞系[6]。而CR-TA類(lèi)結(jié)腸癌患者無(wú)病生存時(shí)間短，具有FLNA高表達(dá)和對(duì)細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（cMET）抑制劑比較敏感的特點(diǎn)。體外研究CR-TA型結(jié)腸癌時(shí)可使用LS1034、SW948等細(xì)胞系[6]。近期有研究表明，敲除FLNA基因的細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物多西紫杉醇更加敏感[51]。癌細(xì)胞缺乏FLNA，易出現(xiàn)DNA損傷、G2/M期阻滯以及磷酸化組蛋白H2AX增加，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[52-53];FLNA還與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A共同參與了腫瘤血管生成[54]。但是目前靶向至FLNA受體的靶分子研究較少，尚未尋找到適宜的靶分子與cMET抑制劑結(jié)合以制備CR-TA靶向藥物。

3 展望

隨著結(jié)腸癌患者人數(shù)的逐年上升，病死率居高不下，再加上化療藥物缺乏選擇性，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死正常細(xì)胞，對(duì)患者的身體造成了極大的損害，因此準(zhǔn)確靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞的藥物及靶分子的研發(fā)迫在眉睫。結(jié)腸癌靶分子在選擇性識(shí)別結(jié)腸癌細(xì)胞受體上起著非常重要的作用。故尋找對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞更加敏感的靶分子從而提高藥物的選擇性，成為了結(jié)腸癌治療的關(guān)鍵。目前，臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了可以靶向至結(jié)腸癌細(xì)胞的藥物，但仍然因?yàn)槠鋵?duì)不同的結(jié)腸癌患者缺乏選擇性使其應(yīng)用受到限制。雖然將結(jié)腸癌患者分型并據(jù)此給予不同的靶向藥能夠達(dá)到事半功倍的效果，但是目前這個(gè)分型方法還沒(méi)有應(yīng)用到臨床上，并且此分型方法也由于樣本量的限制，還不夠完善。為此，關(guān)于結(jié)腸癌的分型以及針對(duì)不同分型的靶向藥物還有必要繼續(xù)深入研究。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外科研工作者將靶向結(jié)腸癌細(xì)胞的靶分子與化療藥物結(jié)合在一起，大大提高了靶向結(jié)腸癌藥物的有效性和安全性。相信隨著科研工作的進(jìn)一步發(fā)展，一定會(huì)早日研發(fā)出準(zhǔn)確有效靶向至各型結(jié)腸癌的藥物。

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（收稿日期：2019-04-15 修回日期：2019-08-14）

（編輯：孫 冰）