房顫合并功能性二尖瓣返流研究

劉瑜 王建強 古俊楠

摘要：隨著人口老齡化的加劇，功能性二尖瓣返流的發(fā)病率越來越高，已經成為最常見的瓣膜性疾病之一。而目前發(fā)現(xiàn)房顫患者往往合并二尖瓣返流，稱為心房功能性二尖瓣返流，該類患者恢復竇性心律后二尖瓣返流癥狀往往會得到改善。但房顫與二尖瓣返流之間的關系尚不清楚，也缺乏房顫合并功能性二尖瓣返流患者治療方案的相關指南推薦。本文就房顫與功能性二尖瓣返之間的聯(lián)系、相關的評估和治療方案進行綜述。

關鍵詞：心房顫動;二尖瓣返流;功能性二尖瓣返流

中圖分類號：R540.45? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.15.017

文章編號：1006-1959（2019）15-0051-03

Abstract：With the aging of the population， the incidence of functional mitral regurgitation is increasing， and it has become one of the most common valvular diseases. At present， patients with atrial fibrillation often have mitral regurgitation， which is called atrial functional mitral regurgitation. These patients often have improved mitral regurgitation after restoring sinus rhythm. However， the relationship between atrial fibrillation and mitral regurgitation is unclear， and there is a lack of guidelines for the treatment of patients with atrial fibrillation complicated with functional mitral regurgitation. This article reviews the links between AF and functional mitral regurgitation， related assessments， and treatment options.

Key words：Atrial fibrillation;Mitral regurgitation;Functional mitral regurgitation

二尖瓣返流（mitral regurgitation，MR）是臨床上常見的瓣膜性疾病，根據其發(fā)病機制，2014年AHA/ACC 指南[1]將二尖瓣返流分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者又進一步分為缺血性二尖瓣返流和功能性二尖瓣返流（functional mitral regurgitation，F(xiàn)MR）。據不完全統(tǒng)計，僅在美國就有超過200萬的二尖瓣返流的患者，并且隨著人口老齡化的加劇，發(fā)病人數(shù)將越來越多，預計在2030年將增加1倍[2]。盡管很多患者可能并沒有表現(xiàn)出相關癥狀，但數(shù)據顯示在50歲以上患者中，中度和重度器質性MR的年死亡率分別為3%和6%[3]。因此，確定二尖瓣返流的機制并針對其選擇相關的治療方案對于二尖瓣返流的改善具有重要意義。心房顫動（atrial fibrillation）是臨床上常見的心律失常疾病，約占全世界總人口的1%～2%，其中80歲以上人群患病率達7.5%[4]。調查發(fā)現(xiàn)，房顫伴有功能性二尖瓣返流的患者并不少見，除原發(fā)性瓣膜病和左心室功能不全外，7.4%～29%的房顫患者可發(fā)現(xiàn)明顯的功能性二尖瓣返流[5]，稱為心房功能性二尖瓣返流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR），為了區(qū)別于左心室功能障礙相關的小葉限制性二尖瓣返流，其通常又被簡單地稱為功能性二尖瓣返流[6， 7]。對于這類患者，房顫的控制可能對于功能性二尖瓣返流會有較大的改善。本文就房顫與功能性二尖瓣返流之間的相互關系以及相關治療方案的選擇進行綜述。

1功能性二尖瓣返流的形成機制

二尖瓣需要具有正常的結構和生理功能才能發(fā)揮作用，而功能性二尖瓣反流是指由于左心房發(fā)生重構，或者二尖瓣瓣環(huán)因左心功能或結構改變產生相對性擴張，造成二尖瓣關閉不良，往往繼發(fā)于心功能不全和擴張型心肌病[8]。二尖瓣返流的形成機制對于臨床上二尖瓣返流的治療也具有重要意義，因此常采用Carpentier分類系統(tǒng)將二尖瓣返流按照形成原因分為三型：Ⅰ型為環(huán)形擴張或小葉穿孔;Ⅱ型繼發(fā)于小葉脫垂或乳頭狀肌破裂;Ⅲ型伴瓣膜和瓣膜下硬化，并進一步分為Ⅲa（舒張期和收縮期小葉運動受限）和Ⅲb（主要在收縮期小葉運動受限），功能性二尖瓣返流對應于其中的Ⅰ型或Ⅲb型[9， 10]。Sharma S等[11]發(fā)現(xiàn)，與竇性心律維持良好的患者相比，房顫患者更易合并二尖瓣返流（66% vs 6%，P<0.001）。左心房重構或者二尖瓣環(huán)擴大等造成功能性二尖瓣返流的因素在房顫患者中普遍存在。另外，二尖瓣返流患者因左心房前負荷增加，進而導致二尖瓣返流進行性加重。但目前對于房顫與二尖瓣返流之間的關系以及房顫導致的單純性二尖瓣擴張是否能夠導致功能性二尖瓣返流尚存在爭議。

2房顫與功能性二尖瓣返流的相互作用機制

房顫發(fā)生時，患者出現(xiàn)快速無序的心房電活動，心房與心室失去協(xié)調收縮與舒張功能，引起血流動力學改變，進而導致心臟泵功能效能下降。為了維持心室的搏出量，心肌收縮力增強，心房負擔加重。同時長期的心房高頻收縮也增加了心肌耗氧量，進一步導致左心房的擴大，引起二尖瓣返流。Gertz ZM等[6]的回顧性隊列研究是第一個驗證房顫可能是引起二尖瓣返流的重要原因的試驗，該研究發(fā)現(xiàn)，與未恢復竇性心律患者相比，維持竇性心律的患者左房大小和瓣環(huán)尺寸明顯小，二尖瓣返流的發(fā)生率顯著降低（24% vs 82%，P<0.005）。并且房顫患者在竇性心律恢復后6～12個月時二尖瓣返流幾乎完全消失，這證明了房顫本身可能是嚴重二尖瓣返流的誘發(fā)因素，而非并發(fā)關系。另一項研究顯示[12]，只有年齡、持續(xù)性房顫和二尖瓣環(huán)擴張與二尖瓣返流相關，左心房大小與二尖瓣返流并無獨立關系，它可能通過二尖瓣環(huán)來影響瓣膜活動。由于二尖瓣環(huán)在結構上與左心房密切相關，左心房后壁與二尖瓣后葉相延續(xù)且瓣環(huán)缺乏增強的纖維骨架，所以當房顫導致左心房擴大時，二尖瓣后葉易受縱向心房肌纖維的拉伸向后下方移位，引起瓣膜關閉不全[13]。房顫引起的結構重構可能通過二尖瓣瓣環(huán)的擴張而引起中重度功能性二尖瓣返流。

房顫通過二尖瓣瓣環(huán)、左心房和左心室等多種因素來影響瓣膜功能，導致功能性二尖瓣返流。而功能性二尖瓣返流的發(fā)生，將增加左心房的前負荷，進一步加重心房重構和瓣環(huán)的擴大，從而又可以促進房顫的發(fā)生和維持[14]。有研究[15]通過房顫豬模型發(fā)現(xiàn)，隨著二尖瓣返流持續(xù)時間延長和心房纖維化程度增加，心房內不同區(qū)域的纖維化程度并不一致，這可能會影響傳導速度而非有效不應期來促進房顫形成和發(fā)生。另有研究分析發(fā)現(xiàn)[16]，功能性二尖瓣返流是房顫復發(fā)的獨立預測因子，伴有功能性二尖瓣返流的患者在射頻消融術后房顫復發(fā)風險將顯著增大。因此，房顫與功能性二尖瓣返流在臨床上常相互促進，形成惡性循環(huán)，導致患者病情不斷加重。

3功能性二尖瓣返流的評估和分類

超聲心動圖對于二尖瓣返流的診斷和評價具有重要意義，相關指南[17]也將經食管超聲心動圖作為Ⅰ類推薦的診斷方法。根據超聲結果可將MR按照程度分為三類：輕度MR定義為MR/LA（MR/RA為MR彩色射流面積與LA面積之比）比值在0.1～0.2;中度MR定義為0.2～0.4;重度MR定義為≥0.4[6]。

房顫患者具有第一心音強弱不等，脈搏短絀，心律絕對不齊等特點[18]，這導致患者每個心動周期的返流量存在差異，因此其評價方式與竇性心律者應存在不同，但相關指南并未給出相關推薦。傳統(tǒng)上為了準確和重復的評估房顫患者的心房和心室功能，臨床常用的方法是對多個心臟循環(huán)進行平均測量。但這種方法操作費時費力，且結果往往取決于測量者所選取的心臟周期窗口，具有不確定性。Chen SC等[19]認為二尖瓣早期流入速度（E）與全心舒張壓應變率（E'sr）之比是評價房顫患者心臟功能的一個有效參數(shù)，它可能比傳統(tǒng)的臨床和超聲心動圖參數(shù)對AF患者提供更多的預后益處（P=0.001）。另外，隨著實時三維經食道超聲心動圖（3D TEE）技術的發(fā)展，臨床醫(yī)師對于二尖瓣返流的形成機制和可能的構造變化將會有更加直觀的理解，尤其是彩色多普勒三維TEE對確定返流口的位置和二尖瓣返流的嚴重程度具有重要價值，是一種更加可靠的成像方法。未來還需要更多先進的診斷技術應用于臨床之中，對于二尖瓣返流做出更加準確的診斷和評估。

4房顫合并功能性二尖瓣返流的治療

2014 AHA/ACC臨床指南根據二尖瓣返流程度給出了相關的治療推薦[1]，對于房顫合并二尖瓣返流的患者，其治療方案主要取決于臨床癥狀和超聲心動圖的嚴重程度，而不應盲目選擇外科瓣膜手術。對于早期無癥狀患者，臨床首選藥物控制。但對于房顫合并中重度功能性二尖瓣返流的患者，先選擇控制二尖瓣返流（手術或導管技術）逆轉心房重構以恢復竇律，還是先解決房顫問題（射頻導管消融術或電化學復律術）維持竇律進而減緩瓣環(huán)重構和二尖瓣返流進展仍存在爭議，是當前臨床治療的難題。已有研究表明，在房顫合并功能性二尖瓣返流的患者中，使用抗心律失常藥物或實施射頻消融術等進行房顫心律轉復后，功能性二尖瓣返流狀況有了明顯的好轉。有研究[20]發(fā)現(xiàn)在心臟同步化治療后，竇性心律患者功能性二尖瓣返流改善情況明顯好于房顫患者，這說明房顫對于功能性二尖瓣返流心臟同步化治療有不良影響，并提示心房的竇律控制可作為患者潛在治療靶點。另有研究[21]納入房顫合并左心房擴張但左心室功能和大小正常的患者，發(fā)現(xiàn)在肺靜脈隔離術后患者二尖瓣返流嚴重程度有明顯改善，這提示二尖瓣手術對于房顫合并嚴重功能性二尖瓣返流患者并非必要，而肺靜脈隔離可能是一個合適的治療方案。

因存在瓣環(huán)的擴大，房顫合并功能性二尖瓣返流患者行二尖瓣瓣環(huán)成形術將是一個合適的選擇。Vohra HA等[22]研究表明二尖瓣瓣環(huán)成形術對于房顫繼發(fā)瓣環(huán)擴張患者有著良好的中期結果，試驗對20例房顫繼發(fā)重度二尖瓣返流的患者行二尖瓣修復手術聯(lián)合心律轉復的操作（如迷宮式手術和肺靜脈隔離術），平均隨訪18個月，結果顯示隨訪期間無住院及死亡病例，經胸超聲心動圖發(fā)現(xiàn)術后2例患者出現(xiàn)輕微二尖瓣返流，其余18例無二尖瓣返流，平均左室舒張末期和平均左室收縮末期直徑較術前皆有顯著縮?。≒<0.005），左心房大小顯著減小（P=0.03）。該試驗證明了對于房顫繼發(fā)重度功能性二尖瓣返流的患者，瓣環(huán)成形術顯示出較好的中期生存率和超聲心動圖結果，但其遠期效果有待進一步隨訪研究。對于此類患者，早期的診斷對于臨床治療具有重要意義，盡早選擇適當?shù)闹委煷胧┻M行竇律的恢復和維持，可以逆轉功能性二尖瓣返流和減少臨床癥狀，提高患者的生命質量。目前對于房顫合并功能性二尖瓣返流的患者，臨床指南并沒有給出相關的具體治療推薦，因此仍需要進一步開展大規(guī)模試驗來指導臨床選擇合適的治療方案。

5總結

目前臨床上越來越多的房顫患者合并有功能性二尖瓣返流，其相關發(fā)病機制、診斷與評估以及治療方案逐漸得到了更多的重視。房顫引起心肌及瓣環(huán)結構異常，造成功能性二尖瓣返流，而二尖瓣返流反之又可誘導房顫的發(fā)生，二者互為因果，形成惡性循環(huán)。但目前關于房顫與功能性二尖瓣返流的確切相互作用機制尚不清楚，仍需進一步研究。在心房功能性二尖瓣返流的診斷與評估方面，經食管超聲心動圖常作為主要手段，但隨著三維技術的發(fā)展，未來二尖瓣返流的診斷將更加的準確和直觀。對于房顫合并功能性二尖瓣返流患者，常通過藥物、手術及射頻消融術來進行治療。而近期研究發(fā)現(xiàn)射頻消融術等控制竇性心律的方法可在一定程度上逆轉心房重構，減輕甚至完全緩解二尖瓣返流狀況，且伴有更少的并發(fā)癥。該療法顯現(xiàn)出了更好的有效性和安全性，可以作為此類患者治療的未來發(fā)展方向。但關于這方面的研究多為回顧性試驗且患者例數(shù)較少，因此還需要更多深入的研究以探尋最佳的臨床治療方案。

參考文獻：

[1]Nishimura RA，Otto CM，Bonow RO，et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2014，148（1）：e1-e132.

[2]Nkomo VT，Gardin JM，Skelton TN，et al.Burden of valvular heart diseases：a population-based study[J].Lancet，2006，368（9540）：1005-1011.

[3]Enriquezsarano M，Akins CW，Vahanian A.Mitral regurgitation[J].American Journal of Cardiology，2009，45（3）：720.

[4]Alexopoulos D，Vlachakis P，Lekakis J.Triple Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Undergoing PCI：a Fading Role[J].Cardiovasc Drugs Ther，2017，31（3）：319-324.

[5]Kihara T，Gillinov AM，Takasaki K，et al.Mitral regurgitation associated with mitral annular dilation in patients with lone atrial fibrillation：an echocardiographic study[J].Echocardiography，2009，26（8）：885-889.

[6]Gertz ZM，Raina A，Saghy L，et al.Evidence of atrial functional mitral regurgitation due to atrial fibrillation：reversal with arrhythmia control[J].J Am Coll Cardiol，2011，58（14）：1474-1481.

[7]Saito C，Minami Y，Arai K，et al.Prevalence，clinical characteristics，and outcome of atrial functional mitral regurgitation in hospitalized heart failure patients with atrial fibrillation[J].J Cardiol，2018，72（4）：292-299.

[8]Bertrand PB，Schwammenthal E，Levine RA，et al.Exercise Dynamics in Secondary Mitral Regurgitation：Pathophysiology and Therapeutic Implications[J].Circulation，2017，135（3）：297-314.

[9]Ducas RA，White CW，Wassef AW，et al.Functional mitral regurgitation： current understanding and approach to management[J].Can J Cardiol，2014，30（2）：173-180.

[10]van Rosendael PJ，Katsanos S，Kamperidis V，et al.New insights on Carpentier I mitral regurgitation from multidetector row computed tomography[J].Am J Cardiol，2014，114（5）：763-768.

[11]Sharma S，Lardizabal J，Monterroso M，et al.Clinically unrecognized mitral regurgitation is prevalent in lone atrial fibrillation[J].World Journal of Cardiology，2012，4（5）：183-187.

[12]Grigioni F，Benfari G，Vanoverschelde JL，et al.Long-Term Implications of Atrial Fibrillation in Patients With Degenerative Mitral Regurgitation[J].J Am Coll Cardiol，2019，73（3）：264-274.

[13]Liang JJ，Silvestry FE.Mechanistic insights into mitral regurgitation due to atrial fibrillation："Atrial functional mitral regurgitation"[J].Trends Cardiovasc Med，2016，26（8）：681-689.

[14]Kim DH，Heo R，Handschumacher MD，et al.Mitral Valve Adaptation to Isolated Annular Dilation： Insights Into the Mechanism of Atrial Functional Mitral Regurgitation[J].JACC Cardiovasc Imaging，2019，12（4）：665-677.

[15]Li B，Luo F，Luo X，et al.Effects of atrial fibrosis induced by mitral regurgitation on atrial electrophysiology and susceptibility to atrial fibrillation in pigs[J].Cardiovasc Pathol，2019（40）：32-40.

[16]Qiao Y，Wu L，Hou B，et al.Functional mitral regurgitation： predictor for atrial substrate remodeling and poor ablation outcome in paroxysmal atrial fibrillation[J].Medicine （Baltimore），2016，95（30）：e4333.

[17]Nishimura RA，Otto CM，Bonow RO，et al.2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2017，70（2）：252-289.

[18]Faletra FF，Berrebi A，Pedrazzini G，et al.3D transesophageal echocardiography： A new imaging tool for assessment of mitral regurgitation and for guiding percutaneous edge-to-edge mitral valve repair[J].Prog Cardiovasc Dis，2017，60（3）：305-321.

[19]Chen SC，Lee WH，Hsu PC，et al.Association of the Ratio of Early Mitral Inflow Velocity to the Global Diastolic Strain Rate with a Rapid Renal Function Decline in Atrial Fibrillation[J].PLoS One，2016，11（1）：e147446.

[20]van der Bijl P，Vo NM，Leung M，et al.Impact of atrial fibrillation on improvement of functional mitral regurgitation in cardiac resynchronization therapy[J].Heart Rhythm，2018，15（12）：1816-1822.

[21]Udo EO，Hassink RJ，Udo EO，et al.Pulmonary vein isolation as a treatment for severe atrial functional mitral regurgitation in a patient with atrial fibrillation[J].International Journal of Cardiology，2014，175（3）：578-579.

[22]Vohra HA，Whistance RN，Magan A，et al.Mitral valve repair for severe mitral regurgitation secondary to lone atrial fibrillation[J].Eur J Cardiothorac Surg，2012，42（4）：634-637.

收稿日期：2019-5-23;修回日期：2019-6-3

編輯/成森