女童中樞性性早熟預(yù)測模型的建立及評價(jià)*

湯陳璐,馬世奇,李 章,陳春莉,束 進(jìn)

鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院兒科,江蘇鎮(zhèn)江 212001

性早熟指兒童青春期前出現(xiàn)身體與年齡不相適應(yīng)的生理現(xiàn)象,性早熟兒童相較于同齡兒童身高突長、性征及生殖器官發(fā)育趨向成熟,近些年隨社會、環(huán)境等因素影響,其患病率呈逐年增長趨勢,已成為常見兒童內(nèi)分泌疾病之一[1-2]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制可將性早熟分為外周性性早熟和中樞性性早熟(CPP),其中女童性早熟約80%為CPP[3]。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育(IPT)與CPP早期癥狀均為8歲前乳房發(fā)育,IPT無其他性發(fā)育征象,只需要密切隨訪,不用特殊干預(yù)[4],而CPP是以青春期骨齡快速成熟、生長加速、發(fā)育提前為特征的疾病,心智未成熟前過早出現(xiàn)第二性征可能引起兒童焦慮、自卑、恐懼等,甚至可帶來嚴(yán)重精神負(fù)擔(dān)及社會問題[5]。因此,早期準(zhǔn)確鑒別診斷CPP與IPT至關(guān)重要。本研究分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲參數(shù)特征及相關(guān)臨床因素與CPP的關(guān)系,并構(gòu)建CPP預(yù)測模型,旨在為臨床更有效地防治性早熟提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究獲得患者知情同意并經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。對2020年1月至2022年4月就診于本院的103例性早熟女童臨床資料進(jìn)行回顧性分析,將其分為IPT組(62例)和CPP組(41例)。納入標(biāo)準(zhǔn):CPP組經(jīng)骨齡檢測、MRI或B超檢查證實(shí),符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[6]中CPP診斷標(biāo)準(zhǔn),出現(xiàn)腋毛、陰毛生長及乳房發(fā)育;IPT組除乳房發(fā)育外未出現(xiàn)其他第二性征,實(shí)際年齡與骨齡相當(dāng)或相差≤1歲。排除標(biāo)準(zhǔn):語言、智力及感覺功能障礙;特殊藥物應(yīng)用史或慢性病史;第二性征發(fā)育次序異常;外源性或腎上腺造成的外周性性早熟;存在影響下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)的器質(zhì)性疾病。IPT組年齡3歲10個(gè)月至8歲,平均(6.05±0.87)歲;CPP組年齡4歲2個(gè)月至8歲,平均(6.21±0.76)歲。兩組年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1基線資料收集 查閱病歷,收集并記錄兩組年齡、身高、骨齡、體重、母親初潮年齡、喂養(yǎng)方式,以及是否經(jīng)常服用激素類食品、海產(chǎn)品飲食、營養(yǎng)滋補(bǔ)品(≤1次/周為偶爾,>1次/周為經(jīng)常)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 (1)性激素檢測:抽血前1 d禁止劇烈運(yùn)動,戈那瑞林注射前及注射后30、60、90 min空腹采集兩組血液標(biāo)本2 mL,分離血清,采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國西門子ADVIA Centaur CP)及配套試劑盒測定促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)峰值。(2)血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)及25羥維生素D[25-(OH)D]檢測:抽取兩組空腹靜脈血2 mL,靜置30 min,離心(3 000 r/min,10 min),分離血清,采用全自動免疫分析儀(德國西門子Immulite 2000)及配套試劑盒檢測血清IGF-1、IGFBP-3、25-(OH)D水平。

1.2.2超聲檢查 儀器:超聲診斷儀(飛利浦iu22型),充盈膀胱,仰臥位,探頭頻率7.5 MHz,于下腹正中恥骨聯(lián)合上方觀察內(nèi)生殖器,測量卵泡橫徑、卵巢橫徑、縱徑及子宮厚度,長徑、寬徑,記錄直徑>4 mm卵泡數(shù),并計(jì)算子宮容積和卵巢容積,子宮容積=1/2×長徑×寬徑×子宮厚度,卵巢容積=1/2×橫徑2×縱徑。

1.3觀察指標(biāo) (1)比較兩組基線資料、超聲參數(shù)及血清FSH、LH、IGF-1、IGFBP-3、25-(OH)D水平。(2)分析CPP發(fā)生的影響因素。(3)構(gòu)建預(yù)測模型并評價(jià)。(4)繪制受試者工作特征(ROC)曲線,分析預(yù)測模型對CPP的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料、超聲參數(shù)及血清FSH、LH、IGF-1、IGFBP-3、25-(OH)D水平比較 兩組年齡、身高、骨齡、體重、母親初潮年齡、喂養(yǎng)方式、海產(chǎn)品飲食情況及FSH峰值、血清IGFBP-3水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);CPP組激素類食品飲食、營養(yǎng)滋補(bǔ)品飲食情況、子宮容積、卵巢容積、>4 mm卵泡數(shù)、LH峰值及血清IGF-1、25-(OH)D水平與IPT組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2CPP發(fā)生的多因素分析 以CPP為因變量(賦值:是=1,否=0),表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量進(jìn)行多因素分析。激素類食品飲食、營養(yǎng)滋補(bǔ)品飲食賦值:經(jīng)常=1,偶爾=0;子宮容積、卵巢容積、>4 mm卵泡數(shù)、LH峰值、IGF-1、25-(OH)D賦值:以均值為界,<均值=1,≥均值=2。將各因素納入Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,激素類食品飲食、營養(yǎng)滋補(bǔ)品飲食、子宮容積、卵巢容積、>4 mm卵泡數(shù)、LH峰值、血清IGF-1、25-(OH)D水平均為CPP的影響因素(P<0.05)。見表2。

表1 兩組基線資料、超聲參數(shù)及血清FSH、LH、IGF-1、IGFBP-3、25-(OH)D水平比較或n(%)]

2.3構(gòu)建預(yù)測模型并評價(jià) 將上述因素納入Logistic回歸分析,構(gòu)建回歸模型:Logit(P)=-12.857+激素類食品飲食×0.423+營養(yǎng)滋補(bǔ)品飲食×0.530+子宮容積×0.971+卵巢容積×0.885+>4 mm卵泡數(shù)×0.772+LH峰值×1.145+IGF-1×0.736-25-(OH)D×0.681。對CPP的Logistic回歸診斷模型進(jìn)行評價(jià),似然比χ2=142.58,df=11,P<0.001,即模型建立有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Waldχ2=131.64,df=7,P<0.001,即回歸方程的系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示Logistic多因素回歸診斷模型構(gòu)建有效。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示模型擬合效果較好,χ2=6.435,df=6,P=0.512。

2.4模型對CPP的預(yù)測價(jià)值 采用Logistic回歸模型統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù),得到CPP的診斷概率Logit(P)。按照診斷概率Logit(P)繪制預(yù)測CPP的ROC曲線,當(dāng)Logit(P)>0.5時(shí),AUC為0.859(95%CI:0.814～0.905),診斷靈敏度為70.92%,特異度為84.16%。

表2 CPP發(fā)生的多因素分析

3 討 論

目前CPP與IPT發(fā)生機(jī)制仍未完全明確,已有研究表明其與遺傳、環(huán)境、地域、營養(yǎng)結(jié)構(gòu)等關(guān)系密切[7]。CPP與IPT治療及預(yù)后明顯不同,IPT早期基本不需要治療,隨訪即可,而CPP需予以促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物治療,推遲初潮,抑制過早發(fā)育[8]。因此,積極探究各因素與CPP、IPT的相關(guān)性,早期制訂針對性治療、預(yù)防措施有助于降低性早熟的危害。

超聲是一種方便易行的影像學(xué)診斷技術(shù),能避免脂肪組織影響,準(zhǔn)確呈現(xiàn)女性內(nèi)生殖器及乳腺結(jié)構(gòu)、大小。有研究表明,利用盆腔超聲觀測子宮、卵巢大小與容積,能間接判斷HPG軸是否活躍和啟動,有效鑒別CPP與IPT[9]。本研究發(fā)現(xiàn),CPP組子宮容積、卵巢容積、>4 mm卵泡數(shù)高于IPT組,與上述研究一致,提示超聲觀測子宮、卵巢容積與>4 mm卵泡數(shù)可作為一種有效的CPP和IPT鑒別手段。本研究還發(fā)現(xiàn),經(jīng)常服用激素類食品、營養(yǎng)滋補(bǔ)品與CPP發(fā)生有關(guān)。分析認(rèn)為,經(jīng)常食用營養(yǎng)滋補(bǔ)品、激素類食品,如蜂王漿、牛初乳、燕窩、人參及快餐食品、反季節(jié)蔬果、人工飼養(yǎng)的雞、甲魚等,易造成兒童營養(yǎng)過剩,脂肪過多,加速性腺激素及脂肪細(xì)胞瘦素分泌,破壞性腺激素平衡,促進(jìn)性早熟,并且營養(yǎng)滋補(bǔ)品、激素類食品中促早熟物質(zhì)經(jīng)食物鏈蓄積可能影響HPG軸活性,從而導(dǎo)致性早熟[10]。

人類生殖功能維持及發(fā)育受HPG軸控制,其控制GnRH通過脈沖方式作用于垂體,介導(dǎo)垂體LH、FSH的合成及分泌,LH、FSH再刺激性腺,促進(jìn)性激素合成,作用于靶器官,產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[11-12]。隨著兒童身體不斷發(fā)育,GnRH脈沖式分泌,促進(jìn)LH、FSH釋放,一般青春期前主要為FSH水平升高,而青春期主要為LH水平升高[13]。LH/FSH>1時(shí),完全啟動HPG軸中樞調(diào)控,性激素水平增加[14-15]。本研究CPP女童LH峰值高于IPT女童,而二者FSH峰值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析認(rèn)為CPP兒童的HPG軸啟動,外源性GnRH注射后FSH、LS水平均升高,且主要為LH水平升高,而IPT兒童因HPG軸未啟動,故無LH水平顯著升高表現(xiàn)。因此檢測LH峰值對鑒別診斷CPP、IPT有積極意義。IGF-1是一種刺激軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞增殖、分裂的重要因子,研究認(rèn)為HPG軸與IGF-1系統(tǒng)有明顯相互作用[16]。另有研究指出,維生素D能一定程度調(diào)節(jié)生殖功能,其狀態(tài)和月經(jīng)初潮時(shí)間有關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示,CPP女童IGF-1水平高于IPT女童,25-(OH)D水平低于IPT女童。分析認(rèn)為,女童表現(xiàn)為CPP時(shí)已提前激活啟動HPG軸,致使生長激素分泌異常,從而刺激生長激素IGF軸,增加IGF-1水平[18]。25-(OH)D是維生素D循環(huán)過程中主要表達(dá)形式,既往研究證實(shí),維生素D受體不僅廣泛分布于腎臟、腸道等人體組織細(xì)胞,還存在于大腦垂體、男性睪丸、女性卵巢與子宮中,影響HPG軸激素調(diào)節(jié)及分泌[19]。因此,檢測IGF-1、25-(OH)D能為臨床鑒別診斷CPP、IPT提供一定指導(dǎo)。

PAN等[20]學(xué)者通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建了診斷預(yù)測CPP的random forest模型和XGBoost模型,納入了LH、FSH、IGF-1等19個(gè)預(yù)測因子。多個(gè)預(yù)測因子雖能為模型預(yù)測價(jià)值提供保障,但也帶來了一定不便,其他學(xué)者也難以驗(yàn)證該模型。除上述定量預(yù)測因子外,臨床中如經(jīng)常服用營養(yǎng)滋補(bǔ)品、激素類食品等,也極易誘發(fā)性早熟。由此本研究根據(jù)常規(guī)Logistic統(tǒng)計(jì)方法并綜合臨床實(shí)際因素建立多因素預(yù)測模型:Logit(P)=-12.857+激素類食品飲食×0.423+營養(yǎng)滋補(bǔ)品飲食×0.530+子宮容積×0.971+卵巢容積×0.885+>4 mm卵泡數(shù)×0.772+LH峰值×1.145+IGF-1×0.736-25-(OH)D×0.681,AUC為0.859,診斷靈敏度、特異度分別為70.92%、84.16%。本研究結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲參數(shù)特征結(jié)合臨床因素對CPP具有較高預(yù)測價(jià)值,有利于臨床及早決策,如避免使用含激素類食品或藥物,調(diào)整飲食習(xí)慣,減少營養(yǎng)滋補(bǔ)品攝入,從而避免CPP發(fā)生。

綜上所述,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲參數(shù)特征及相關(guān)臨床因素均可作為CPP預(yù)測因子,據(jù)此構(gòu)建的Logistic回歸模型對其診斷價(jià)值較高,能為臨床早期決策提供一定指導(dǎo)。但是本研究屬于單中心、小樣本研究,可能使參數(shù)預(yù)測不穩(wěn)定,且臨床因素為回顧性調(diào)查,準(zhǔn)確性可能存在偏差,之后仍需選擇準(zhǔn)確的臨床因素評估方法,進(jìn)行大樣本、前瞻性研究,從而明確CPP與膳食結(jié)構(gòu)的因果關(guān)系,以更好地預(yù)防CPP。