中藥復(fù)方對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎干預(yù)機(jī)制的研究進(jìn)展

張人龍 劉強(qiáng) 李戰(zhàn)鷹

【摘要】目的：對(duì)近年來(lái)中藥復(fù)方治療骨性關(guān)節(jié)炎干預(yù)機(jī)制的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析。方法：通過(guò)對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方和國(guó)外的PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，對(duì)近年來(lái)有關(guān)中藥復(fù)方對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎干預(yù)機(jī)制的文獻(xiàn)進(jìn)行查閱。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方主要從細(xì)胞因子水平、信號(hào)通路水平、基因表達(dá)水平等方面對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎起到調(diào)控作用。結(jié)論：西醫(yī)對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和藥理研究，不斷證實(shí)了復(fù)雜的細(xì)胞因子-信號(hào)通路-基因表達(dá)軸的存在，長(zhǎng)期西藥維持治療骨性關(guān)節(jié)炎逐漸暴露出明顯毒副作用，患者難以耐受，然而中藥復(fù)方在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，通過(guò)整體觀念和辨證論治的思路進(jìn)行多組分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的個(gè)體化治療與細(xì)胞因子-信號(hào)通路-基因表達(dá)軸的復(fù)雜性不謀而合，表現(xiàn)出中藥復(fù)方通過(guò)增效和減毒的辨證配伍在治療骨性關(guān)節(jié)炎有著不可比擬的優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】中藥復(fù)方;骨性關(guān)節(jié)炎;細(xì)胞因子;信號(hào)通路;基因表達(dá)

【中圖分類號(hào)】R274.9【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1007-8517（20 `19）1-0075-05

AbstractObectivesLiteratureabouttheinterventionofChineseherbalcompoundinthetreatmentofosteoarthritisinrecentyearshasbeensummarizedandanalyzedinthispaper.MethodsBysearchingthethreemajordomesticdatabase：CNKI，CQVIF，WanfangandforeignPubmeddatabase，theliteratureontheinterventionmechanismofChineseherbalcompoundinosteoarthritisinrecentyearshasbeenreviewed.TheresultsshowthattheinterventionmechanismofChineseherbalcompoundinosteoarthritismainlyreferstoitsregulationofcytokinelevel，signalpathwaylevelandgeneexpressionlevel.ConclusionBasicexperimentalresearchandpharmacologicalstudyofosteoarthritisinwesternmedicinehasalsocontinuouslyconfirmedthepresenceofcomplexcytokines-signalingpathway-geneexpressionaxis.Long-termtreatmentofosteoarthritisbywesternmedicinehasgraduallyexposeditsobvioustoxicsideeffectswhichpatientshavedifficultiesintolerating.However，guidedbythebasictheoriesoftraditionalChinesemedicine，Chineseherbalcompoundprovidesmulticomponet，multipletargets，multiplelinksandmultiplewaysofindividualizedtreatmentthroughtheconceptofholismandthethinkingofsyndromedifferentiation，whichcoincideswiththecomplexityofcytokines-signalingpathway-geneexpressionaxisonthispoint.ThedialecticalcompatibilityofChineseherbalcompoundthroughsynergisticeffectandattenuationisanincomparableadvantageinthetreatmentofosteoarthritis.

Keywords：ChineseHerbalCompound;Osteoarthritis;Cytokines;SignalingPathway;GeneExpression

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是骨科臨床疾病中以中老年人可動(dòng)關(guān)節(jié)軟骨退行改變及繼發(fā)骨質(zhì)增生為特征的慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)疾病，臨床以關(guān)節(jié)疼痛、畸形和活動(dòng)受限為主要癥狀，其中60歲以上人群中OA患病率達(dá)50%，致殘率可達(dá)53%[1]，其中以膝關(guān)節(jié)受累最為常見(jiàn)，Tang等[2]流行病調(diào)查膝骨關(guān)節(jié)炎人群患病率在國(guó)內(nèi)分布不同，東北、西北、北部、東部、中南、西南地區(qū)分別為7.0%、10.8%、5.4%、5.5%、7.8%和13.7%。過(guò)去OA被認(rèn)為是人類衰老過(guò)程中不可逆的關(guān)節(jié)退化現(xiàn)象，隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)OA是與一系列復(fù)雜因素相關(guān)，主要涉及細(xì)胞因子表達(dá)水平的過(guò)度、細(xì)胞信號(hào)通路的異常傳導(dǎo)、基因蛋白的表達(dá)紊亂，由多種誘發(fā)因素觸發(fā)，除年齡、性別、職業(yè)、文化教育程度，還涉及體質(zhì)、衰老、炎癥、肥胖、遺傳、過(guò)度運(yùn)動(dòng)損傷等因素相互影響[3-4]，但OA的病因及發(fā)病機(jī)制均未明確。OA主要病理變化是關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜、關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)液、韌帶及周?chē)∪馄渌M織，持續(xù)炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)漸進(jìn)增生改變及骨質(zhì)破壞、整體參與且非常復(fù)雜的病理演變過(guò)程[5]。OA治療早期目標(biāo)僅限于有效緩解關(guān)節(jié)疼痛，恢復(fù)功能，提升生活質(zhì)量，延緩病情。OA晚期的手術(shù)干預(yù)、關(guān)節(jié)置換不可避免，面對(duì)人口老齡化，OA患病率逐年上升，對(duì)OA治療研究越發(fā)迫切[6]，目前能夠找到一種有效延緩OA疾病進(jìn)程和改善其病情，對(duì)OA患者來(lái)說(shuō)是極具潛力的治療策略[7]。近年在OA治療領(lǐng)域，中藥復(fù)方對(duì)OA的治療效果得到了患者的肯定和實(shí)驗(yàn)研究的佐證，它能夠有效緩解癥狀，改善證候表現(xiàn)，延緩疾病進(jìn)程，有著不可替代的臨證價(jià)值[8-10]。因此，現(xiàn)將中藥復(fù)方對(duì)OA治療，從細(xì)胞因子水平調(diào)控、細(xì)胞信號(hào)通路水平調(diào)控、基因表達(dá)水平調(diào)控3個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1對(duì)細(xì)胞因子的水平調(diào)控

OA的軟骨細(xì)胞、關(guān)節(jié)液滑膜組織和血清中存在多種細(xì)胞因子，包括細(xì)胞炎癥因子白細(xì)胞介素-1，6，7，17（IL-1，6，7，17）、抑制細(xì)胞炎癥因子白細(xì)胞介素-4，10，11（IL-4，10，11）等，合成代謝因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），其他一氧化氮（NO）、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1，3，7，13（MMP-1，3，7，13）和金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）等，這些細(xì)胞因子在OA發(fā)展各個(gè)環(huán)節(jié)相互作用，共同促進(jìn)和抑制炎癥的發(fā)展[11]。其中IL-1β和TNF-α已經(jīng)被實(shí)驗(yàn)證明在OA中發(fā)揮重要致炎作用，而有些細(xì)胞因子作用尚未明確[12-13]，中藥復(fù)方通過(guò)降低細(xì)胞炎癥因子和升高抑制細(xì)胞炎癥因子來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)OA的調(diào)控。潘賢峰等[14]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方治療8周后、12周后，降低改良Hulth建立膝關(guān)節(jié)炎兔關(guān)節(jié)液中IL-6和MMP-13。王桂芳等[15]研究蟻龍通痹湯組和鹽酸氨基葡萄糖膠囊組均能降低兔骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α和MMP-1表達(dá)，提高組織TIMP-1表達(dá)，在動(dòng)物最大負(fù)荷和彈性模量和滑膜細(xì)胞病理形態(tài)觀察中，蟻龍通痹湯組優(yōu)于鹽酸氨基葡萄糖膠囊組。鄭業(yè)虎[16]臨床發(fā)現(xiàn)膝骨關(guān)節(jié)炎患者，獨(dú)活寄生丸聯(lián)合塞來(lái)昔布觀察組與塞來(lái)昔布對(duì)照組治療后血清中IL-1、IL-6、白介素-8（IL-8）和血管內(nèi)皮指標(biāo)內(nèi)皮素-1（ET-1）、關(guān)節(jié)壓痛和靜息痛指數(shù)明顯降低，而血管內(nèi)皮NO升高，觀察組較對(duì)照組總有效率升高。劉繼平等[17]發(fā)現(xiàn)蠲痹膠囊醇提組和水煎組，均降低大鼠骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞TNF-α和IL-1β以及關(guān)節(jié)液和血清中環(huán)氧化酶-2（COX-2）、NO、iNOS含量，組間無(wú)顯著性差異。丁曉明等[18]臨床觀察四妙散試驗(yàn)組治療寒濕痹阻證的膝骨關(guān)節(jié)炎，治療后兩組關(guān)節(jié)液TNF-α、IL-7、MMP-3比治療前顯著性降低，試驗(yàn)組TNF-α、IL-7、MMP-3的表達(dá)低于對(duì)照組，患者癥狀明顯改善。趙樂(lè)等[19]在黃芪桂枝五物湯試驗(yàn)研究鼠陽(yáng)虛寒凝型OA發(fā)現(xiàn)，治療后血清中IL-4、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和滑膜中iNOS含量降低，升高滑膜TGF-β、II型膠原和CD4+/CD8+表達(dá)，通過(guò)控制炎癥反應(yīng)，保護(hù)軟骨細(xì)胞、膠原蛋白和蛋白多糖的合成，延緩OA病理進(jìn)程。張靜等[20]用腰痛寧膠囊治療腰椎骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)現(xiàn)，患者血清IL-1β治療后明顯下降，而TGF-β升高，治療后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。潘建科等[21]在膠原酶誘導(dǎo)的大鼠膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)現(xiàn)，龍鱉膠囊低、中、高劑量組在4周治療后較造模組血清IL-1β、IL-6均顯著降低和IL-10明顯升高，與造模組有顯著差異。

2對(duì)信號(hào)通路水平的調(diào)控

OA由一系列復(fù)雜因素引起，并不僅受單一細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)，而是在各種細(xì)胞因子作用下不同信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)，目前證實(shí)OA發(fā)生和Wnt/β-catenin、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB信號(hào)通路有關(guān)聯(lián)[22-24]。中藥復(fù)方是通過(guò)干預(yù)信號(hào)通路某些靶點(diǎn)來(lái)治療和調(diào)控OA病程。宋朋飛等[25]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方組滑膜細(xì)胞的β-catenin、下游基因CyclinD1和MMP-7表達(dá)顯著下降，而采用糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）選擇性抑制劑SB-216763干預(yù)組的β-catenin、CyclinD1和MMP-7表達(dá)明顯上升，由此提出補(bǔ)腎活血方可能通過(guò)Wnt/β-catenin調(diào)控來(lái)控制OA。詹宏剛等[26]對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者予以獨(dú)活寄生湯，治療后Wnt5a、β-catenin、BMP-2mRNA表達(dá)下降明顯，其抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路下游基因BMP-2mRNA，從而保護(hù)患者關(guān)節(jié)軟骨達(dá)到緩解疼痛。還有學(xué)者[27-28]發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯可能通過(guò)抑制凋亡因子B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）上調(diào)和下調(diào)促進(jìn)凋亡因子Bax的表達(dá)，對(duì)線粒體凋亡通路和大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制，同時(shí)Caspase-3，9前體裂解可能和獨(dú)活寄生湯減少細(xì)胞色素C的釋放有關(guān)聯(lián)。談冰等[29]臨床發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊治療組抑制NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)IL-1、TNF-α、P50、P65、CRP、TAK1表達(dá)和上調(diào)IL-10，從而降低異常炎癥反應(yīng)和緩解患者癥狀。袁普衛(wèi)等[30]在豚鼠膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)現(xiàn)蠲痹膠囊組和鹽酸氨基葡萄糖組TO11樣受體4（TLR4）、NF-κBp65和TNF-α表達(dá)下降，兩組均可緩解豚鼠膝骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)軟骨退化，蠲痹膠囊組更具優(yōu)勢(shì)，通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路來(lái)降低TNF-α含量減輕膝骨關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。林飛太等[31]用獨(dú)活寄生湯含藥血清干預(yù)兔退變軟骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，含藥血清組Caveolin-1、p-p38、IL-1β、MMP-3、MMP-13和TNF-α均降低，對(duì)p38MAPK信號(hào)通路的抑制從而抑制軟骨細(xì)胞凋亡。高潤(rùn)成等[32]用麝香烏龍丸低、高劑量對(duì)兔膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨組發(fā)現(xiàn)，治療后較模型組有顯著差異，麝香烏龍丸能夠降低p38MAPK、Caspase-3表達(dá)，對(duì)p38MAPK信號(hào)通路調(diào)控來(lái)對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制。

3對(duì)基因表達(dá)水平的調(diào)控

OA發(fā)生過(guò)程中各種細(xì)胞因子、信號(hào)通路對(duì)基因表達(dá)調(diào)控有著非常重要作用，基因在OA轉(zhuǎn)錄表達(dá)與MicroRNAs（miRNAs）和mRNA有關(guān)聯(lián)，miRNAs是機(jī)體在進(jìn)化過(guò)程中自然存在的內(nèi)源性非編碼的具有階段性、組織特異性、高度保守性的小分子單鏈RNA，其本身不翻譯蛋白質(zhì)且mRNA有明顯區(qū)別，主要通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮其生物學(xué)參與機(jī)體正常的生理活動(dòng)[33-34]。隨基因芯片發(fā)展，miRNAs參與OA的炎癥反應(yīng)已經(jīng)被證實(shí)[35]，OA病理機(jī)制和miRNAs相關(guān)性研究也日益增多[36]，中藥復(fù)方對(duì)基因表達(dá)水平調(diào)控治療OA發(fā)展。Diaz-Prado等[37]研究分析發(fā)現(xiàn)723條miRNA有7條miRNA存在顯著差異表達(dá)，其中OA關(guān)節(jié)軟骨中miRNA-483-5p表達(dá)上調(diào)，同時(shí)下調(diào)miRNA-149、miRNA-634、miRNA-641、miRNA-1227、miRNA-576-5p、miRNA-583-3p表達(dá)。其他學(xué)者也證實(shí)miRNA-105、miRNA-149、miRNA-210、miRNA-488、miRNA-588、miRNA-634、miRNA-27b、miRNA-148a在OA疾病過(guò)程中有保護(hù)作用，而在OA關(guān)節(jié)軟骨中miRNA-21、miRNA-145、miRNA-16-5p、miRNA-33a表達(dá)上升[38-48]。韓清明等[49]用補(bǔ)腎方對(duì)大鼠腎虛型膝骨關(guān)節(jié)炎治療，用基因芯片技術(shù)測(cè)得補(bǔ)腎治療組和模型組有顯著差異，其中有52個(gè)基因有顯著差異，上調(diào)基因25個(gè)，下調(diào)27個(gè)基因，補(bǔ)腎治療組能夠?qū)浌羌?xì)胞抗凋亡和增殖基因上調(diào)，提升機(jī)能免疫，抑制蛋白酶和炎癥因子，延緩軟骨退化進(jìn)程。闞衛(wèi)兵等[50]在兔膝關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用基因芯片發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方治療組和模型組有顯著差異，治療組明顯調(diào)控滑膜組織的基因，治療組比模型組上調(diào)了1.8倍以上的有10個(gè)，治療組在有明顯下調(diào)基因中比模型組下調(diào)2倍以上有4個(gè)，補(bǔ)腎活血方可能在對(duì)基因的調(diào)控來(lái)抑制滑膜組織病變來(lái)促進(jìn)修復(fù)。袁長(zhǎng)深等[51]研究化瘀祛濕方對(duì)早期兔膝骨關(guān)節(jié)炎的滑膜成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，化瘀祛濕組和塞來(lái)昔布組COX-2mRNA均明顯下降，兩組無(wú)明顯差異，化瘀祛濕方對(duì)早期兔膝骨關(guān)節(jié)炎COX-2mRNA表達(dá)有抑制作用，對(duì)OA早期治療發(fā)揮重要作用。陳朝蔚等[52]對(duì)兔骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，陽(yáng)和湯組較模型組的HIF-1αmRNA表達(dá)明顯降低，兩組有明顯差異，陽(yáng)和湯組對(duì)HIF-1αmRNA的調(diào)控來(lái)緩解關(guān)節(jié)軟骨的退化。龔志賢等[53]在兔膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，跌打通痹膏組MMP-13mRNA較模型組明顯降低，而Ⅱ型膠原（COL-Ⅱ）mRNA明顯上升，進(jìn)而延緩?fù)孟ス顷P(guān)節(jié)軟骨的退變。

4小結(jié)與展望

中、西醫(yī)對(duì)OA治療目標(biāo)是有效緩解疼痛，提升關(guān)節(jié)功能，改善癥狀，基于OA由多種因素引起、不同誘因觸發(fā)、機(jī)制不明的病理變化，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)OA基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、藥理研究不斷證實(shí)細(xì)胞因子—信號(hào)通路—基因表達(dá)軸的存在，新藥開(kāi)發(fā)也針對(duì)細(xì)胞因子—信號(hào)通路—基因表達(dá)軸上靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)尋找療效，單靶點(diǎn)和關(guān)鍵靶點(diǎn)阻斷指導(dǎo)卻忽略了細(xì)胞因子—信號(hào)通路—基因表達(dá)軸的復(fù)雜性，西藥對(duì)OA治療在暫時(shí)改善癥狀的時(shí)效性上有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但長(zhǎng)期西藥維持療效，缺乏個(gè)體化治療，逐漸暴露出西藥毒副作用，對(duì)人體開(kāi)始產(chǎn)生用藥后嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至產(chǎn)生不可逆損傷，患者難以耐受[54-55]。然而中藥復(fù)方是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，通過(guò)整體觀念和辨證論治思路進(jìn)行多組分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的個(gè)體化治療與細(xì)胞因子—信號(hào)通路—基因表達(dá)軸的復(fù)雜性不謀而合，中藥復(fù)方通過(guò)增效和減毒的辨證配伍有著不可比擬的優(yōu)勢(shì)。目前中藥復(fù)方在OA只限于少數(shù)細(xì)胞因子、信號(hào)通路、基因表達(dá)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，應(yīng)用在OA辨證論治的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)機(jī)制研究較少，中藥復(fù)方應(yīng)利用現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)和基因技術(shù)，從西醫(yī)基礎(chǔ)研究的微觀視角，結(jié)合中醫(yī)整體思路優(yōu)勢(shì)，用中藥復(fù)方對(duì)OA進(jìn)行大樣本的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究和臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)大數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合方法學(xué)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，使中藥復(fù)方對(duì)OA患者進(jìn)行辨證論治的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)機(jī)制研究獲得更多理論支持。

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（收稿日期：2018-11-07編輯：陶希睿）