依托考昔聯(lián)合非布司他治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

李春雷，王士朋

（張家口市第二醫(yī)院，河北 張家口 075000）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸結(jié)晶介導(dǎo)的炎癥性關(guān)節(jié)炎，其原發(fā)于血尿酸增高導(dǎo)致的痛風(fēng)。若血尿酸持續(xù)位于高值，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎易反復(fù)發(fā)作，極易致殘、致畸，影響關(guān)節(jié)功能[1]。痛風(fēng)易發(fā)作于中、高齡男性且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2-3]。研究表明控制血尿酸濃度可從根本上阻止急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作[4-5]。目前抑制尿酸生成的藥物是黃嘌呤氧化酶抑制劑，根據(jù)其結(jié)構(gòu)不同分為兩類，代表藥物分別是別嘌醇和非布司他。別嘌醇由于其副作用限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用[6-7]，而非布司他由于其耐受性好，尤其可用于輕、中度腎功能不全患者，被人們漸漸接受[8]。本研究探討依托考昔聯(lián)合非布司他與依托考昔聯(lián)合別嘌醇兩種方法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性，以期為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療提供一定參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

全部病例均為2016年5月～2018年5月張家口市第二醫(yī)院門診及住院的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者。按照其接受的不同治療方法將其分為3組，甲組43例，乙組46例，丙組51例。3組共脫落30例。療程結(jié)束甲組34例，乙組38例，丙組38例。3組患者性別、年齡、病程、尿酸水平等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 3組資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)關(guān)于“急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)急性疼痛發(fā)作，常于夜間突然發(fā)病，且體溫低于38 ℃者；③血清尿酸（SUA）高于400 μmol/L；④無血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低下及肝腎功能正常。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；②化膿性關(guān)節(jié)炎和創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎；③合并糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及心、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病者。

1.5 剔除及脫落病例標(biāo)準(zhǔn)

①因故終止治療者；②不按時(shí)復(fù)診或失訪者，無法判斷療效或資料不全者；③不依從設(shè)計(jì)方案治療者。

2 治療方法

2.1 基本生活方式干預(yù)治療

①盡量減少發(fā)作關(guān)節(jié)活動(dòng)，避免勞累、受冷、受濕等誘因；②低嘌呤飲食，禁止喝酒；③每天飲水2000 ml以上，促進(jìn)尿酸排泄。

2.2 給藥方案

甲組：口服依托考昔120 mg/次（美國Merck& Co.,Inc.，注冊(cè)證號(hào)H20130300，120 mg/片），1次/日，最多服用7天。關(guān)節(jié)疼痛緩解后，停服依托考昔，口服非布司他（江蘇萬邦，國藥準(zhǔn)字H20130058），40 mg/次，1次/日，持續(xù)12周。

乙組：口服依托考昔120 mg/次（規(guī)格同上），1次/日，最多服用7天。關(guān)節(jié)疼痛緩解后，停服依托考昔，口服非布司他（規(guī)格同上），80 mg/次，1次/日，持續(xù)12周。

丙組：口服依托考昔120 mg/次（規(guī)格同上），1次/日，最多服用7天。關(guān)節(jié)疼痛緩解后，停服依托考昔，口服別嘌醇（浙江海正，國藥準(zhǔn)字H33020771）治療，100 mg/次，3次/日，持續(xù)12周。

2.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若數(shù)據(jù)不滿足“球?qū)ΨQ假設(shè)”（P＜0.05），則調(diào)整自由度。兩組間比較符合正態(tài)分布者采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05將被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 療效觀察

觀察患者治療13周的血尿酸指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生情況，按分級(jí)量化指標(biāo)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療前后癥狀和療效進(jìn)行評(píng)定。

3.1 癥狀積分

分級(jí)量化指標(biāo)為：①11點(diǎn)疼痛程度數(shù)字等級(jí)量表（NRS-11）：0分表示無疼痛；1～3分表示輕度疼痛，不影響工作及睡眠；4～6分表示中度疼痛，影響工作；7～10分表示重度疼痛，不能入睡或睡眠中痛醒[10]。②關(guān)節(jié)腫脹：0分表示腫脹消失或無腫脹；1分表示關(guān)節(jié)輕度腫脹，皮膚紋理變淺；2分表示關(guān)節(jié)顯著腫脹、腫脹部位皮膚發(fā)紅，皮膚紋理基本消失；3分表示關(guān)節(jié)高度腫脹、腫脹部位皮膚暗紅，皮膚紋理完全消失。③行動(dòng)受限：0分表示關(guān)節(jié)活動(dòng)正常；1分表示關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限；2分表示關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯受限；3分表示關(guān)節(jié)活動(dòng)嚴(yán)重受限。

3.2 療效評(píng)定

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①臨床控制：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，男性血清尿酸（SUA）≤350 μmol/L、女性SUA≤300 μmol/L，療效指數(shù)≥95 %；②顯效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，350 μmol/L＜男性SUA＜416 μmol/L、300 μmol/L＜女性SUA＜357 μmol/L，95 %＞療效指數(shù)≥70 %；③有效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等狀基本消除，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，350 μmol/L＜男性SUA＜416 μmol/L、300 μmol/L＜女性SUA＜357 μmol/L，70 %＞療效指數(shù)≥30 %；④無效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)基本無改善，SUA無下降或雖下降但男性仍≥416 μmol/L，女性仍≥357 μmol/L，療效指數(shù)＜30 %。臨床控制、顯效和有效合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算總有效率。療效指數(shù)（尼莫地平法）=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100 %。

4 治療結(jié)果

4.1 3組患者治療結(jié)束后有效率比較

經(jīng)過13周的治療，3組患者的癥狀均有所改善，甲組與乙組、甲組與丙組治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），乙組和丙組治療效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.82），見表2。

表2 3組患者治療有效率比較[n（%）]

4.2 3組患者治療前后血清尿酸濃度比較

3組患者治療前后血清尿酸對(duì)比數(shù)據(jù)不滿足“球?qū)ΨQ假設(shè)”（P＜0.05），進(jìn)行自由度調(diào)整，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療3周后3組血清尿酸水平兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療7周、13周后3組血清尿酸兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.281，P=0.138）。見表3。

表3 3組患者治療前后血清尿酸濃度比較

表4 3組患者治療前后癥狀、體征比較

4.3 3組患者治療前后癥狀、體征比較

3組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛度、腫脹度、關(guān)節(jié)受限程度均有好轉(zhuǎn)，數(shù)據(jù)不滿足“球?qū)ΨQ假設(shè)”（P≤0.05），進(jìn)行自由度調(diào)整，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），疼痛度、腫脹度、關(guān)節(jié)受限程度時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但干預(yù)主效應(yīng)與兩者的交互效應(yīng)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3組患者的疼痛度、腫脹度、關(guān)節(jié)受限程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組間比較中，只有治療第3周，乙組和丙組的腫脹度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

5 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)有皮疹、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再次發(fā)作等。3組中甲組誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再次發(fā)作不良反應(yīng)發(fā)生率最大。丙組皮疹和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率最大，綜合考慮丙組不良反應(yīng)發(fā)生率最大（見表5）。

表5 3組患者藥物不良反應(yīng)比較

6 討論

近年，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民飲食的豐富和多樣性及生活習(xí)慣的多元化在全球范圍內(nèi)逐年增長[11-13]，由此引發(fā)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎極大地困擾了一大部分患者的生活，帶來了生活質(zhì)量的急速下降。

抑制尿酸生成的藥物中，別嘌醇在急慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中應(yīng)用最為廣泛[14]。非布司他未上市以前，能抑制尿酸生成的藥物只有別嘌醇。別嘌醇抑制尿酸生成的主要機(jī)制為抑制黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）的活性，導(dǎo)致嘌呤類不能轉(zhuǎn)化為尿酸，從而降低血清尿酸水平。XO的鉬喋呤活性中心會(huì)發(fā)生自發(fā)性的氧化，導(dǎo)致別嘌醇逐漸失效[15]。為防止別嘌醇作用減弱，增大藥物劑量，多次給藥成為首選方案。導(dǎo)致的后果就是較高藥物濃度對(duì)人體產(chǎn)生不同程度的毒性。別嘌醇常見的輕度不良反應(yīng)有皮疹、白血病、胃腸道不適、頭痛、蕁麻疹等，近年不斷有文獻(xiàn)報(bào)道別嘌醇的超敏反應(yīng)，機(jī)制不明、致死率較高，表現(xiàn)為發(fā)熱、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、表皮剝脫性皮炎、肝炎、間質(zhì)性腎炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等[16-17]。有研究顯示1950～2012年發(fā)生超敏反應(yīng)的人群中75 %為亞洲人，死亡率為14%[16]。研究證實(shí)超敏反應(yīng)的發(fā)生主要與HLA-B*58: 01位基因有關(guān)，而這些基因在亞洲人中比例較高[18-19]。別嘌醇作用于XO的鉬喋呤活性中心時(shí)，也會(huì)對(duì)相關(guān)的其他酶類產(chǎn)生作用，同時(shí)在動(dòng)物試驗(yàn)中己證實(shí)會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生損傷[20]。

非布司他于2009年2月在美國被批準(zhǔn)上市，是一種XO選擇性抑制劑。非布司他與XO的結(jié)合不依賴于鉬原子的氧化還原狀態(tài)，與6價(jià)鉬和4價(jià)鉬都能形成穩(wěn)定的復(fù)合物，不會(huì)隨鉬喋呤的自動(dòng)氧化而失效，作用時(shí)間較長，降尿酸能力較別嘌醇強(qiáng)而持久。非布司他與XO的鉬喋呤活性中心結(jié)合，可抑制其氧化形式和還原形式，從而抑制XO催化嘌呤類生成尿酸，鉬喋呤活性中心自發(fā)性氧化失效也不會(huì)影響非布司他的作用。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)別嘌醇降低血清尿酸水平的程度弱于非布司他。非布司他對(duì)XO具有選擇性，因而對(duì)其他嘌呤代謝沒有影響。非布司他主要是經(jīng)肝臟代謝，所以對(duì)于輕中度腎功能不全的患者，非布司他也也無需調(diào)整劑量[21-22]。因此，非布司他對(duì)于別嘌呤醇過敏或無法耐受及療效不明顯的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的治療具有重大臨床意義。

通過本研究也可看出在治療效果上，3組療效并無明顯差異，且均對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎起到治療作用。在降尿酸方面效果都很好，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。只是在第3周關(guān)節(jié)腫脹程度上，乙組和丙組有稍許差異。從研究結(jié)果上看3種用藥方式均能達(dá)到效果，但不良反應(yīng)方面，可看出乙組的用藥方式是不良反應(yīng)最少的，且在脫落病例分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，脫落病例中丙組脫落最多達(dá)到13例，其中有一部分是因?yàn)槌霈F(xiàn)不良反應(yīng)而停藥的。綜合各方面考慮，非布司他相較別嘌醇在治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方面還是有一定優(yōu)勢(shì)的。