鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡對晚期癌癥患者癌性疼痛及血清炎性因子的影響

馬鈺，陳巖，咸峰，余佳

1上海長征醫(yī)院麻醉科，上海200003

2常州市第一人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 常州2130000

癌性疼痛是晚期癌癥患者常見癥狀之一，發(fā)生率高達(dá)50%，也是造成晚期癌癥患者痛苦及生活質(zhì)量降低的主要原因[1]。嗎啡是治療癌性疼痛的一線用藥，口服與靜脈給藥患者耐受性較差，不良反應(yīng)嚴(yán)重。鞘內(nèi)注射可直接結(jié)合脊髓內(nèi)μ受體發(fā)揮持續(xù)鎮(zhèn)痛作用，但應(yīng)用大劑量的嗎啡可誘發(fā)惡心嘔吐、瘙癢等并發(fā)癥[2]。右美托咪定為新型高選擇性α2受體激動(dòng)劑，具有半衰期短、鎮(zhèn)痛效果好的特點(diǎn)[3]。相關(guān)研究表明，鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡的鎮(zhèn)痛效果值得肯定[4-5]，但具體作用機(jī)制尚不明確。本文采取隨機(jī)對照研究的方法，探討鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡對晚期癌癥患者癌性疼痛及血清炎性因子的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2016年12月上海長征醫(yī)院收治的96例晚期癌癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為晚期癌癥患者（TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期），擬行鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛治療；②每24小時(shí)口服嗎啡的劑量＞200 mg，視覺模擬疼痛評分（visual analogue scale，VAS）[6]≥4分；③患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有凝血功能障礙；②合并Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；③對本研究所用藥物過敏。96例患者中，男65例，女31例；年齡為40～72歲，平均年齡為（55.9±6.5）歲；癌癥類型：胃癌28例，肺癌24例，乳腺癌22例，直腸癌15例，胰腺癌7例；疼痛部位：胸部43例，腹部33例，盆腔20例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將96例患者隨機(jī)分為對照組48例和觀察組48例，對照組患者接受鞘內(nèi)注射嗎啡鎮(zhèn)痛治療，觀察組患者接受鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡鎮(zhèn)痛治療。兩組患者的年齡、性別、癌癥類型、疼痛部位比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組晚期癌癥患者的基線特征

1.2 鞘內(nèi)注射方法

選擇Gelsite輸注系統(tǒng)（購自德國B.Braun公司）進(jìn)行鞘內(nèi)注射，使用Tuohy穿刺針于T11～L4棘突間隙穿刺，置入導(dǎo)管，埋入輸液壺，連接患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）電子泵（持續(xù)劑量為每小時(shí)0.1 ml，每次0.5 ml，鎖定時(shí)間5 min，每小時(shí)上限設(shè)定：鞘內(nèi)注射劑量為術(shù)前口服嗎啡劑量的1/300；PCA電子泵購自江蘇人先醫(yī)療科技有限公司）。對照組患者給予鞘內(nèi)注射嗎啡0.4 mg/ml，觀察組患者給予右美托咪定聯(lián)合嗎啡鞘內(nèi)注射（1 μg/ml右美托咪定與0.4mg/ml嗎啡的混合液）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 嗎啡使用量及鎮(zhèn)痛效果比較兩組患者的嗎啡使用量，并采用VAS[6]評估兩組患者鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前及鎮(zhèn)痛后7天的疼痛程度，總分為0～10分，得分越高，疼痛程度越強(qiáng)烈；采用自制滿意度問卷[7]評估兩組患者鎮(zhèn)痛前及鎮(zhèn)痛后7天的滿意度，總分為0～10分，得分越高，滿意度越高；采用Spitzer生活質(zhì)量指數(shù)（Spitzer quality of life index，SQLI）[8]評估兩組患者鎮(zhèn)痛前及鎮(zhèn)痛后7天的生活質(zhì)量，總分為0～10分，得分越高，生活質(zhì)量越好。

1.3.2 血清炎性因子水平于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前及鎮(zhèn)痛后7天，采集患者空腹靜脈血4 ml，取血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，采用免疫發(fā)光法檢測血清皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）水平。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 嗎啡使用量及鎮(zhèn)痛效果比較

觀察組患者的嗎啡使用量為（5.31±0.65）mg，明顯少于對照組的（8.12±1.24）mg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.91，P＜0.01）。鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前，兩組患者的VAS評分、滿意度評分、SQLI評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，觀察組與對照組患者的VAS評分均明顯低于本組鎮(zhèn)痛前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，觀察組與對照組患者的滿意度評分、SQLI評分均明顯高于本組鎮(zhèn)痛前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，觀察組患者的VAS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，觀察組患者的滿意度評分、SQLI評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組晚期癌癥患者鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛效果的比較（±s）

表2 兩組晚期癌癥患者鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛效果的比較（±s）

注：a與本組鎮(zhèn)痛前比較，P<0.01；b與對照組鎮(zhèn)痛后7天比較，P<0.01

指標(biāo)VAS評分滿意度評分SQLI評分時(shí)間鎮(zhèn)痛前鎮(zhèn)痛后7天鎮(zhèn)痛前鎮(zhèn)痛后7天鎮(zhèn)痛前鎮(zhèn)痛后7天對照組（n=48）6.28±1.14 3.45±0.60a 4.15±0.64 6.12±0.84a 3.60±0.70 5.21±0.75a觀察組（n=48）6.31±1.12 2.74±0.56a b 4.12±0.62 7.24±1.21a b 3.56±0.62 7.16±1.32a b

2.2 血清炎性因子水平比較

鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前，兩組患者的血清IL-6、CRP、Cor水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，觀察組與對照組患者的血清IL-6、CRP水平均明顯低于本組鎮(zhèn)痛前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，觀察組與對照組患者的血清Cor水平均明顯高于本組鎮(zhèn)痛前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，觀察組患者的血清IL-6、CRP水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，觀察組患者的血清Cor水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組晚期癌癥患者鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前后血清炎性因子水平的比較（±s）

表3 兩組晚期癌癥患者鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前后血清炎性因子水平的比較（±s）

注：a與本組鎮(zhèn)痛前比較，P<0.01；b與對照組鎮(zhèn)痛后7天比較，P<0.01

指標(biāo)IL-6（pg/ml）CRP（mg/L）Cor（ng/L）時(shí)間鎮(zhèn)痛前鎮(zhèn)痛后7天鎮(zhèn)痛前鎮(zhèn)痛后7天鎮(zhèn)痛前鎮(zhèn)痛后7天對照組（n=48）14.54±2.32 9.25±1.32a 7.60±1.16 5.12±0.72a 104.12±21.20 126.25±24.16a觀察組（n=48）14.65±2.24 6.32±0.71a b 7.62±1.24 3.24±0.56a b 102.45±20.21 145.25±26.21a b

2.3 不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

觀察組患者惡心嘔吐、瘙癢的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.544、4.042，P＜0.05）；觀察組患者嗜睡的發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.279，P＜0.01）。（表4）

表4 兩組晚期癌癥患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

隨著麻醉技術(shù)的發(fā)展，鞘內(nèi)持續(xù)輸注系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于臨床。嗎啡是多學(xué)科疼痛專家共識會(huì)議推薦的鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛一線用藥[9]，可越過血腦屏障系統(tǒng)滲入脊髓，選擇性地結(jié)合脊髓內(nèi)μ受體，減少阿片受體與P物質(zhì)的結(jié)合，且可持續(xù)泵注，獲得穩(wěn)定的藥物濃度，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[10]。但對于中重度癌性疼痛患者，長期、大劑量應(yīng)用嗎啡會(huì)對機(jī)體的耐受能力產(chǎn)生影響，誘發(fā)惡心嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)，鎮(zhèn)痛效果并不理想[11]。

右美托咪定是高選擇性新型α2腎上腺能受體激動(dòng)劑，與α1、α2腎上腺能受體的結(jié)合比例為1∶1600，鞘內(nèi)注射能夠提高脊髓α2腎上腺素能受體的濃度，并且對呼吸中樞無抑制作用[12]。研究表明，右美托咪定可通過抑制脊髓背角蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的表達(dá)水平而緩解慢性神經(jīng)痛大鼠的疼痛程度[13]。也有學(xué)者報(bào)道，鞘內(nèi)注射右美托咪定可緩解瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后大鼠痛覺過敏的程度，且抑制程度具有劑量依賴性[14]。本研究中觀察組患者的嗎啡使用量明顯少于對照組，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天的VAS評分明顯低于對照組，這與劉濤[15]的報(bào)道相似，提示鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡可減少嗎啡使用量，且有助于緩解患者的疼痛。

癌性疼痛受患者心理、生理、病理等多種因素影響。癌性疼痛與炎性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的過度激活密切相關(guān)[16]，且放化療均可刺激機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)[17]。IL-6、CRP為臨床常用的炎性反應(yīng)指標(biāo)，其在血清中的表達(dá)水平與疼痛程度呈正相關(guān)。血清Cor水平與下丘腦-垂體-腎上腺素功能相關(guān)，其表達(dá)水平與疼痛程度呈負(fù)相關(guān)[18]。IL-6、CRP、Cor的表達(dá)水平還與癌癥患者的癌因性疲乏密切相關(guān)[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鞘內(nèi)注射右美托咪定可抑制大鼠脊髓膠質(zhì)白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達(dá)水平，緩解嗎啡耐受[20]。臨床研究顯示，右美托咪定可抑制腹腔鏡下子宮惡性腫瘤手術(shù)患者的血清白細(xì)胞介素-2受體（serum interleukin-2 receptor，SIL-2R）、IL-6、TNF-α的分泌[21]。本研究分析了鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛患者的血清IL-6、CRP及Cor水平，結(jié)果顯示，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后7天，晚期癌癥患者的血清IL-6、CRP水平明顯低于對照組，Cor水平明顯高于對照組，這與VAS評分結(jié)果有良好的匹配性。

綜上所述，鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡有助于減少晚期癌癥患者的嗎啡使用量，緩解癌性疼痛，可能與其可抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。本研究的局限性在于缺乏右美托咪定聯(lián)合嗎啡鞘內(nèi)注射可能作用機(jī)制的分析，也缺乏對炎性因子、癌性疼痛的動(dòng)態(tài)觀察，需要在后續(xù)研究中不斷完善。