C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對老年髖部骨折患者短期預(yù)后的影響

吳海洋，蔡賢華，孟乘飛，胡昊，尚冉冉，陳巖召

(1南方醫(yī)科大學(xué)武漢臨床醫(yī)學(xué)院，武漢430070；2中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科，湖北省骨創(chuàng)傷救治臨床醫(yī)學(xué)研究中心，武漢430070)

隨著社會人口老齡化加速，髖部骨折作為骨質(zhì)疏松的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，預(yù)計2050年前后，全世界范圍內(nèi)患病人數(shù)將達(dá)到630萬，其中超過300萬來自亞洲[1]。老年髖部骨折多由低能量損傷引發(fā)，但因患者常合并多種復(fù)雜內(nèi)科疾病，且長期臥床或肢體活動受限，可帶來諸多并發(fā)癥。文獻(xiàn)報道老年髖部骨折患者1年內(nèi)死亡率高達(dá)30%～33%[2]，故迫切需要研究導(dǎo)致老年髖部骨折不良預(yù)后的相關(guān)危險因素，并找出臨床相關(guān)生物標(biāo)志物來評估不良預(yù)后的發(fā)生。據(jù)報道，術(shù)前血清白蛋白(albumin,Alb)水平是老年髖部骨折患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素[3]。有學(xué)者認(rèn)為，Alb是反映患者營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，其術(shù)前血清含量與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)[4]。此外，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種炎癥標(biāo)志物，其在人體異常升高與骨科的感染、創(chuàng)傷關(guān)系密切[5]。有研究發(fā)現(xiàn)CRP也可成為老年髖部骨折患者不良預(yù)后的重要指標(biāo)，高CRP組患者術(shù)后1年總體死亡率明顯高于低CRP組[6]。但目前關(guān)于Alb和CRP聯(lián)合預(yù)測老年髖部骨折術(shù)后1年死亡率鮮有報道。故本研究擬分析老年髖部骨折患者術(shù)前CRP/Alb比值與短期預(yù)后的相關(guān)性，探析CRP/Alb對老年髖部骨折患者不良預(yù)后的評估價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2015年1月至2017年8月在解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科關(guān)節(jié)病區(qū)住院治療的老年髖部骨折患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單側(cè)新鮮髖部骨折，包括股骨頸骨折和粗隆間骨折；(2)年齡≥60歲；(3)致傷原因?yàn)榈湍芰可顐?4)手術(shù)治療；(5)住院時長>1周且≤2個月；(6)術(shù)前認(rèn)知功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)車禍傷、高空墜落等高能量損傷或多發(fā)傷；(2)骨囊腫或骨腫瘤造成的病理性骨折；(3)陳舊性髖部骨折；(4)保守治療；(5)住院時長≤1周或>2個月；(6)患側(cè)髖部手術(shù)史；(7)未完成1年隨訪或臨床資料不完整。

本研究共納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者187例，16例因搬家或聯(lián)系中斷失訪，6例患者因臨床資料不完整未納入最終研究(術(shù)前檢查或檢驗(yàn)資料為外院所做，本院未再次復(fù)檢)。共165例患者納入最終統(tǒng)計分析，其中男性76例，女性89例；年齡60～96(76.2±15.2)歲；骨折至手術(shù)時間(4.6±1.7)d；骨折部位：股骨頸骨折74例(行空心螺釘固定9例，關(guān)節(jié)置換65例)，粗隆間骨折91例(行髓外固定13例，髓內(nèi)固定78例)。

本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有納入患者及家屬均簽署知情同意書，并享受隨時退出權(quán)利。

1.2 觀察指標(biāo)

根據(jù)患者術(shù)后1年內(nèi)是否死亡分為存活組和死亡組，分別記錄如下資料。(1)術(shù)前資料：性別、年齡、主要及次要診斷、合并癥(包括高血壓、糖尿病、慢性肺部疾病、心臟病和中樞系統(tǒng)疾病)等一般資料；術(shù)前檢驗(yàn)資料包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、CRP、凝血功能等，并計算CRP和Alb比值；術(shù)前檢查資料包括雙下肢深靜脈彩超、心臟彩超、心電圖等；術(shù)前影像學(xué)資料包括骨盆正位和患髖正軸位X線、CT及合并其他部位骨折影像學(xué)檢查。(2)術(shù)中資料：骨折類型、術(shù)前美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級、手術(shù)方式選擇、麻醉方式、手術(shù)時長和出血量。(3)術(shù)后隨訪：出院后每月對患者及家屬進(jìn)行電話或微信隨訪，并在術(shù)后1、2、3、6個月和1年復(fù)查患髖X線。記錄患者隨訪期間轉(zhuǎn)歸情況，若患者1年內(nèi)出現(xiàn)死亡，記錄死亡時間及原因，并將死亡作為臨床終點(diǎn)事件。若患者存活時間超過1年，則以觀察期滿1年為觀察終點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 影響老年髖部骨折患者術(shù)后不良預(yù)后的單因素分析

共有165例患者納入研究。單因素分析結(jié)果顯示：死亡組患者年齡、紅細(xì)胞分布寬度、CRP、CRP/Alb、合并慢性肺部疾病比例和ASA分級均明顯高于存活組，Alb明顯低于存活組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其他臨床指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 影響老年髖部骨折患者不良預(yù)后的多因素logistic回歸分析

將上述單因素分析中P<0.10的11項(xiàng)臨床指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示CRP、Alb和CRP/Alb是老年髖部骨折患者術(shù)后1年內(nèi)死亡的重要危險因素(P<0.05；表2)。

表1 2組患者一般臨床資料比較

WBC: white blood cell; RBC: red blood cell; HB: hemoglobin; PLT: platelet; RDW: red blood cell distribution width; Alb: albumin; CRP: C-reactive protein; TP: total protein; BUN: blood urea nitrogen; Cr: creatinine; GLU: glucose; ASA: American Society of Anesthesiologists.

表2 影響老年髖部骨折患者不良預(yù)后的logistic回歸分析

CRP: C-reactive protein; Alb: albumin.

2.3 CRP、Alb和CRP/Alb在預(yù)測老年髖部骨折術(shù)后死亡的ROC曲線

CRP、Alb和CRP/Alb在預(yù)測老年髖部骨折不良預(yù)后的AUC分別為0.813(95%CI0.736～0.889，P<0.001)、0.878(95%CI0.816～0.939，P<0.001)和0.949(95%CI0.915～0.984，P<0.001)。CRP/Alb在老年髖部骨折不良預(yù)后的AUC與CRP(Z=14.429，P<0.001)和Alb(Z=7.188，P=0.002)比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。選取上述3種指標(biāo)ROC曲線約登指數(shù)最大值的對應(yīng)值為截斷點(diǎn)，CRP/Alb取3.05為判斷老年髖部骨折預(yù)后不良的最佳截斷點(diǎn)。詳見圖1和表3。

圖1 CRP、Alb和CRP/Alb在預(yù)測老年髖部骨折死亡的ROC曲線

Figure 1 ROC curves of CRP, Alb and CRP/Alb in predicting death in elderly patients with hip fractures CRP: C-reactive protein; Alb: albumin; ROC: receiver operating characterisitic.

表3 CRP、Alb和CRP/Alb曲線下面積比較

CRP: C-reactive protein; Alb: albumin.

2.4 CRP/Alb比值與術(shù)后1年死亡率關(guān)系

根據(jù)截斷點(diǎn)將CRP/Alb≥3.05分為高比值組，CRP/Alb<3.05分為低比值組。高比值組患者共37例，22例出現(xiàn)死亡，死亡率為59.46%。低比值組128例，12例出現(xiàn)死亡，死亡率為9.38%。Breslow檢驗(yàn)顯示，CRP/Alb高比值組患者生存期明顯低于低比值組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=48.607，P<0.001)。詳見圖2。

圖2 CRP/Alb比值對老年髖部骨折患者1年生存率的影響

3 討 論

老年髖部骨折患者因身體機(jī)能下降、合并多種內(nèi)科疾病等原因，對手術(shù)耐受性較低，較年輕患者圍術(shù)期風(fēng)險增高，術(shù)后1年內(nèi)死亡率明顯較高。故術(shù)前如何準(zhǔn)確平衡手術(shù)利弊是目前骨科醫(yī)師面臨的難題[7]。為有效降低老年髖部骨折患者圍術(shù)期風(fēng)險，提前規(guī)避與術(shù)后死亡相關(guān)的風(fēng)險因素，既往學(xué)者多采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評價系統(tǒng)、生理學(xué)和手術(shù)嚴(yán)重性評分系統(tǒng)或生理能力與手術(shù)侵襲度評分系統(tǒng)對老年髖部骨折患者進(jìn)行術(shù)前評估，取得不錯的臨床應(yīng)用效果[8-10]。但上述系統(tǒng)具有參考指標(biāo)較多、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)，限制了其在臨床尤其是基層醫(yī)療單位的普及，因此有學(xué)者提出應(yīng)尋找簡單、有效的實(shí)驗(yàn)室或臨床指標(biāo)對患者進(jìn)行評估。

感染或創(chuàng)傷與炎癥具有明顯相關(guān)性，既往研究顯示[11]，CRP是人體感染或創(chuàng)傷敏感和非特異性炎癥標(biāo)志物，是骨科常用于評估術(shù)后感染的指標(biāo)之一。多項(xiàng)研究表明[12，13]，CRP水平與多種臨床疾病如冠狀動脈疾病、中風(fēng)、蛛網(wǎng)膜下腔出血等嚴(yán)重程度具有明顯相關(guān)性。然而，既往鮮有學(xué)者關(guān)注髖部骨折患者術(shù)前CRP水平與術(shù)后死亡的關(guān)系。隨著目前對骨折病理生理的認(rèn)識深入，炎癥反應(yīng)在骨折發(fā)生發(fā)展中扮演的角色逐漸受到學(xué)者重視。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)CRP可作為老年髖部骨折患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險因素，術(shù)后1年內(nèi)死亡組患者術(shù)前 CRP水平顯著高于生存組。Berglundh等[14]則對1 044例>75歲老年女性髖部骨折患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后1年死亡率隨術(shù)前CRP水平升高而增加，CRP≥40 mg/L組患者死亡率明顯高于CRP<40 mg/L組。本研究亦得出類似結(jié)果，術(shù)后1年內(nèi)死亡組患者術(shù)前CRP水平明顯高于存活組患者，多變量回歸分析中發(fā)現(xiàn)CRP是老年髖部骨折患者不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險因素。而Mosfeldt等[15]研究則認(rèn)為術(shù)前CRP水平與髖部骨折患者術(shù)后3個月死亡率無關(guān)，但其未對患者進(jìn)行年齡分層，納入患者包括青年髖部骨折患者。Beloosesky等[16]則對32例老年髖部骨折患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前CRP水平和術(shù)后6個月死亡率并無相關(guān)性，但其本身也指出由于納入樣本量較少，抽樣誤差較大，可能無法準(zhǔn)確確定CRP與老年髖部骨折術(shù)后死亡的關(guān)系。故課題組認(rèn)為，CRP是否為老年髖部骨折患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險因素仍待商榷，今后仍需進(jìn)一步大樣本臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

老年患者因各器官功能減退、代謝功能下降、營養(yǎng)攝入不足等因素常合并營養(yǎng)不良狀態(tài)。有學(xué)者對388例圍術(shù)期患者營養(yǎng)代謝指標(biāo)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，>60歲患者合并營養(yǎng)不良比例明顯高于中青年患者(27.4%vs14.1%)[17]。血清Alb水平作為蛋白質(zhì)-能力消耗的評估指標(biāo)之一，常被骨科醫(yī)師用來評估圍術(shù)期患者術(shù)前術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài)。Alb檢測方法成熟，在國內(nèi)各級醫(yī)院檢測結(jié)果具有統(tǒng)一性和規(guī)范性，故有學(xué)者嘗試將其用于老年髖部骨折患者預(yù)后評估中。如Kieffer等[18]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前低Alb水平與老年髖部骨折患者住院時間、恢復(fù)正常活動時間和術(shù)后1年內(nèi)死亡率有關(guān)，且患者術(shù)前營養(yǎng)狀況越差，術(shù)后恢復(fù)也越差。O′Daly等[19]則對415例髖部骨折患者入院時血清Alb和總淋巴細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)65.5%患者存在Alb減低，74.0%患者總淋巴細(xì)胞計數(shù)減低，且Alb和年齡是患者術(shù)后1年內(nèi)死亡的重要獨(dú)立危險因素。本研究也得出類似的結(jié)果，術(shù)后1年內(nèi)死亡組患者Alb明顯低于存活組。上述研究均證實(shí)Alb可有效反應(yīng)患者術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)，其與患者術(shù)后1年內(nèi)死亡率具有一定相關(guān)性。筆者分析產(chǎn)生上述結(jié)果的原因，認(rèn)為老年患者合并營養(yǎng)不良時，機(jī)體免疫功能下降，可導(dǎo)致術(shù)后感染概率增加，切口愈合延遲。既往也有學(xué)者認(rèn)為營養(yǎng)不良與精神疾病如焦慮、抑郁等有關(guān)，老年髖部骨折患者本身術(shù)后就易出現(xiàn)譫妄、認(rèn)知障礙等精神癥狀[20，21]。故筆者建議對老年髖部骨折患者術(shù)前就應(yīng)注意補(bǔ)充營養(yǎng)，術(shù)后應(yīng)及時糾正因蛋白消耗加劇造成的營養(yǎng)不良狀態(tài)。同時醫(yī)師、護(hù)士及家屬應(yīng)做好患者術(shù)后心理輔導(dǎo)工作，減少焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)，進(jìn)而降低患者術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。

CRP的評價基礎(chǔ)僅為免疫系統(tǒng)，Alb的評價基礎(chǔ)為患者全身營養(yǎng)狀況，上述指標(biāo)單一評估時臨床價值可能較為局限。CRP/Alb與上述指標(biāo)不同，其將老年患者術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)及炎癥反應(yīng)結(jié)合起來，評估更為全面。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，死亡組CRP/Alb明顯高于存活組，多因素分析也證實(shí)CRP/Alb是老年髖部骨折患者術(shù)后1年內(nèi)死亡的重要危險因素。表明CRP/Alb可能成為老年髖部骨折患者預(yù)后評估的有效指標(biāo)。為進(jìn)一步比較CRP、Alb及CRP/Alb對老年髖部骨折的預(yù)后評估價值，本研究采用ROC曲線計算出了上述3種指標(biāo)在預(yù)測患者不良預(yù)后的AUC和最佳截斷點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRP/Alb指標(biāo) AUC最大為0.949，明顯高于CRP或Alb單指標(biāo)預(yù)測。生存期比較中也驗(yàn)證了上述猜想。根據(jù)截斷點(diǎn)將CRP/Alb≥3.05分為高比值組，CRP/Alb<3.05分為低比值組，高比值組患者死亡率為59.46%，明顯高于低比值組患者死亡率(9.38%)。Ren等[22]也得出類似結(jié)果，其采用預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)與CRP 比值對80例老年髖部骨折患者進(jìn)行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前低CRP/PNI比值的老年髖部骨折患者與術(shù)后1年低死亡率顯著相關(guān)。上述研究均提示，手術(shù)前后積極糾正老年髖部骨折患者營養(yǎng)及改善炎癥反應(yīng)狀態(tài)可能會使患者受益。但與Ren等研究不同的是，筆者選取的營養(yǎng)評估指標(biāo)為Alb。因CRP/Alb作為免疫和營養(yǎng)指標(biāo)既往已被廣泛用于多種胸外科、普外科老年患者術(shù)后評估中，已證實(shí)為老年患者預(yù)后評估的敏感指標(biāo)[23，24]，故本研究創(chuàng)新性地將CRP/Alb引入老年髖部骨折術(shù)后1年死亡率預(yù)測中，具有很好的實(shí)際應(yīng)用價值。

本研究有以下局限性。首先，本研究為回顧性單中心研究，納入病例數(shù)有限，尤其是死亡組患者病例數(shù)較少。其次，本研究未考慮老年髖部骨折患者手術(shù)治療方式不同，如內(nèi)固定治療與關(guān)節(jié)置換方案手術(shù)級別明顯不同，術(shù)中對患者造成損傷可能有一定差別。未來課題組將納入更多的老年髖部骨折患者，并對患者手術(shù)方式進(jìn)行分層比較，同時綜合其他炎性反應(yīng)和營養(yǎng)指標(biāo)，如視黃醇結(jié)合蛋白、營養(yǎng)指數(shù)和中性粒細(xì)胞計數(shù)等，共同判斷預(yù)后，以此來驗(yàn)證綜合評估指標(biāo)的優(yōu)勢。

綜上所述，老年髖部骨折患者術(shù)后1年內(nèi)死亡率較高，與其不良預(yù)后相關(guān)的危險因素主要有CRP、Alb和CRP/Alb比值等，CRP/Alb比值可能成為預(yù)測術(shù)后死亡的重要指標(biāo)。故對于術(shù)前CRP/Alb高比值的髖部骨折患者更應(yīng)引起術(shù)者重視，應(yīng)盡量選擇較微創(chuàng)的手術(shù)方式，以期減少手術(shù)時間和出血量，降低術(shù)后1年內(nèi)死亡風(fēng)險。