阿爾茨海默病患者行為精神癥狀與外周血單核細(xì)胞的相關(guān)性

高文超，呂繼輝，李沫，郝智慧，李文杰，母海艷

(北京老年醫(yī)院精神心理二科，北京 100095)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，約占老年癡呆的50%～70%[1]。 癡呆的行為和精神癥狀(behavioral and psychiatric symptoms of dementia,BPSD)是患者和照料者身心壓力的主要來(lái)源，并且是導(dǎo)致患者住院和生活質(zhì)量下降的重要因素。研究表明AD患者中BPSD發(fā)生率約90%，主要包括妄想、幻覺(jué)、焦慮、抑郁、軀體和言語(yǔ)性攻擊、無(wú)目的漫游、激越、脫抑制、叫喊等[2]。有研究表明BPSD與炎癥相關(guān)，AD患者外周血單核細(xì)胞吞噬能力受損，并由外周進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3，4]，同時(shí)分泌促炎因子而導(dǎo)致BPSD[5]。為此本研究對(duì)AD患者外周血單核細(xì)胞與BPSD的相關(guān)性進(jìn)行了分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2018年1月至10月北京老年醫(yī)院精神心理二科AD患者74例，根據(jù)神經(jīng)精神問(wèn)卷(neuro-psychiatric inventory，NPI)評(píng)估值分為BPSD組和無(wú)BPSD組，每組37例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織國(guó)際疾病分類(lèi)-10(international classification of diseases-10，ICD-10)AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；白細(xì)胞數(shù)4×109/L～10×109/L；獲得監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種急慢性感染；組織壞死(急性心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷)；惡性腫瘤；自身免疫疾??；應(yīng)用可導(dǎo)致精神行為癥狀異常的基礎(chǔ)藥物。

1.2 方法

1.2.1 NPI評(píng)估 所有受試者分別于入院及治療1個(gè)月后應(yīng)用NPI評(píng)估其有無(wú)精神癥狀及嚴(yán)重程度，評(píng)估內(nèi)容包括妄想、幻覺(jué)、激越攻擊、抑郁、焦慮、情感高漲、情感淡漠、脫抑制、激惹、異常行為、睡眠/夜間行為、食欲/進(jìn)食障礙12個(gè)方面，總分144分，評(píng)分越高，BPSD越重[6]。

1.2.2 治療 常規(guī)應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑、鹽酸美金剛等促智藥物，對(duì)患者慢性病進(jìn)行正規(guī)治療，在BPSD威脅到患者自身及周?chē)说娜松戆踩珪r(shí)臨時(shí)少量應(yīng)用抗精神病藥物，嚴(yán)重睡眠障礙應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物。所有受試者均分別于入院及治療1個(gè)月后抽取靜脈血5 ml，應(yīng)用美國(guó)ROCHECOBASE 601全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血常規(guī)，記錄單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)估 應(yīng)用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查(mini mental state examination,MMSE)量表評(píng)估，內(nèi)容包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、語(yǔ)言即刻記憶、注意和計(jì)算、短時(shí)記憶、物理命名、語(yǔ)言復(fù)述、閱讀理解、言語(yǔ)表達(dá)及圖形描述。分?jǐn)?shù)0～30分，分值越低，認(rèn)知功能受損程度越重。

1.2.4 Charlson合并癥指數(shù) Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)是根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后將多種不同臨床情況分為4級(jí)：(1)心肌梗死、充血性心功能不全、周?chē)芗膊　V呆、腦血管病、慢性肺疾病、結(jié)締組織病、無(wú)并發(fā)癥的糖尿病、潰瘍、慢性肝病或肝硬化；(2)偏癱、中到重度腎病、有并發(fā)癥的糖尿病、腫瘤、白血病、淋巴瘤；(3)中到重度肝病；(4)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、獲得性免疫缺陷綜合征。4級(jí)評(píng)分分別為1、2、3、6分，患者伴隨疾病種類(lèi)得分相加即為CCI評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、受教育年限、MMSE、CCI評(píng)分等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后單核細(xì)胞百分比和計(jì)數(shù)比較

相比無(wú)BPSD組患者，BPSD組患者入院時(shí)和治療1個(gè)月時(shí)單核細(xì)胞百分比和計(jì)數(shù)均增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。BPSD組患者治療1個(gè)月相比入院時(shí)單核細(xì)胞百分比和計(jì)數(shù)都降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。無(wú)BPSD組患者治療1個(gè)月相比入院時(shí)單核細(xì)胞百分比和計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

2.3 Spearman相關(guān)分析

將NPI評(píng)分分別與單核細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、年齡、性別、受教育年限、MMSE、CCI評(píng)分、服用抗精神病藥、鎮(zhèn)靜催眠藥物進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明單核細(xì)胞百分比(r=0.903)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(r=0.729)與NPI評(píng)分正相關(guān)，年齡、性別、受教育年限、MMSE、CCI評(píng)分、是否應(yīng)用抗精神病藥物及鎮(zhèn)靜催眠藥物與NPI評(píng)分無(wú)相關(guān)性(P>0.05；表3)。

表1 2組患者基線資料比較

BPSD: behavioral and psychiatric symptoms of dementia; MMSE: mini mental state examination; CCI: Charlson comorbidity index.

表2 2組患者治療前后單核細(xì)胞百分比和計(jì)數(shù)比較

BPSD: behavioral and psychiatric symptoms of dementia. Compared with non-BPSD group,*P<0.05; compared with admission,#P<0.05.

表3 Spearman相關(guān)分析 NPI評(píng)分的影響因素

NPI: neuropsychiatric inventory; MMSE: mini mental state examination; CCI: Charlson comorbidity index.

3 討 論

AD病理表現(xiàn)為腦神經(jīng)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉積和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。有研究在AD患者大腦中發(fā)現(xiàn)病原體(如單純皰疹病毒、肺炎衣原體、某些牙周致病菌等)，提示病原體入侵可能是觸發(fā)Aβ增多的始動(dòng)因子，進(jìn)而引起長(zhǎng)期慢性炎癥，導(dǎo)致AD發(fā)生[7]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清中某些抗病毒抗體[8]以及抗牙周致病菌抗體[9]滴度升高與AD發(fā)病密切相關(guān)，這些病原體潛伏于人體，在機(jī)體免疫力下降時(shí)可侵犯人體并激活免疫系統(tǒng)，但可能不會(huì)引起臨床癥狀。某些病原體(如肺炎衣原體)可能隨受感染的單核細(xì)胞進(jìn)入大腦[10]。

外周血單核細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，是組織巨噬細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等的前體細(xì)胞。機(jī)體遭受某些感染時(shí)(多為病毒感染)，單核細(xì)胞百分比升高，且能產(chǎn)生多種促炎或抗炎細(xì)胞因子。AD患者受損的神經(jīng)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生大量單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，使大腦實(shí)質(zhì)、腦脊液MCP-1濃度升高，外周單核細(xì)胞與MCP-1結(jié)合穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，識(shí)別并清除Aβ[11]，同時(shí)產(chǎn)生促炎因子白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)和IL-23等，可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)“二次炎癥”[12]，也可能直接刺激神經(jīng)細(xì)胞凋亡[13]。這些細(xì)胞因子可被抗炎因子IL-10拮抗，但AD患者IL-10 水平下降[14]，且外周血單核細(xì)胞吞噬能力受損[4]，故Aβ不能被有效清除，從而引起上述過(guò)程惡性循環(huán)，推進(jìn)病程發(fā)展。

BPSD在AD患者中普遍存在，癥狀有明顯的波動(dòng)性，在機(jī)體感染時(shí)更易出現(xiàn)。感染時(shí)外周產(chǎn)生的促炎因子如IL-6等可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，作用于神經(jīng)細(xì)胞而引起精神行為癥狀[15,16]。單核細(xì)胞進(jìn)入大腦后產(chǎn)生促炎因子亦可引起精神癥狀,故BPSD與炎癥密切相關(guān)。在AD小鼠模型中，應(yīng)用醋酸格拉默可明顯增加其大腦中IL-10濃度并改善腦功能[17]，提示降低顱內(nèi)炎癥反應(yīng)可能對(duì)BPSD有效。

本研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)急慢性感染癥狀的AD患者中，與無(wú)BPSD的AD患者相比，BPSD癥狀明顯的AD患者單核細(xì)胞百分比明顯升高。其機(jī)制可能為機(jī)體免疫力下降時(shí)，外周潛伏性感染的病原體侵入人體并激活免疫系統(tǒng)，引起單核細(xì)胞數(shù)增多，導(dǎo)致促炎因子生成增多并進(jìn)入大腦引起B(yǎng)PSD[15,16]。且外周病原體可能隨被感染的單核細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，引起炎癥反應(yīng)[10]，致使BPSD產(chǎn)生。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)治療后，患者BPSD減輕的同時(shí)單核細(xì)胞百分比亦有降低，而無(wú)BPSD患者單核細(xì)胞百分比無(wú)明顯變化，BPSD組單核細(xì)胞百分比及計(jì)數(shù)與NPI評(píng)分正相關(guān)，推測(cè)單核細(xì)胞可能參與BPSD的發(fā)病過(guò)程。

綜上，AD患者單核細(xì)胞可能參與BPSD的病理過(guò)程，BPSD與外周血單核細(xì)胞百分比及計(jì)數(shù)成正相關(guān)，故伴BPSD的AD患者可針對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，但其臨床效果有待驗(yàn)證。