PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展

易建華，吳曉芳,2，王麗云，雷 劍，韓 晶

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西西安 710061；2.西北婦女兒童醫(yī)院，陜西西安 710061 )

大氣顆粒物(particulate matter, PM)是指空氣中分散的固體、液體懸浮物或固-液顆?；旌衔?，PM2.5是空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于2.5 μm的顆粒物質(zhì)，又稱為細(xì)顆粒物，是近年來我國(guó)霧霾天氣形成的主要元兇。PM2.5粒徑小、比表面積大、組成復(fù)雜，易富集空氣中的有毒有害物質(zhì)，隨呼吸可進(jìn)入肺泡深部，甚至透過呼吸膜進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[1]，可能對(duì)人體多個(gè)系統(tǒng)造成損害，其中呼吸系統(tǒng)首當(dāng)其沖。呼吸系統(tǒng)疾病種類繁多，病因復(fù)雜，病理機(jī)制多尚不清楚。研究表明，無論是短期暴露于PM2.5還是長(zhǎng)期暴露于PM2.5，均會(huì)明顯影響呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展及結(jié)局[2-3]。我國(guó)PM2.5污染嚴(yán)重程度高于國(guó)際水平，PM2.5的高污染水平也顯著影響著我國(guó)民眾健康，而針對(duì)機(jī)制的探索有望避免其不利影響。本文綜述了近年來有關(guān)PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的影響

1.1 PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病總體發(fā)病率與死亡率的影響 近年來，大氣PM2.5污染引起全社會(huì)高度關(guān)注。呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率與死亡率逐年上升，而令人心驚的是，PM2.5污染有不容忽視的作用。

TSAI等[4]利用臺(tái)灣高雄2006-2010年呼吸系統(tǒng)疾病入院資料和大氣PM2.5監(jiān)測(cè)資料，探索了PM2.5與呼吸系統(tǒng)疾病住院治療之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病入院人數(shù)的增加與寒冷季節(jié)PM2.5高濃度水平有著顯著的相關(guān)性，PM2.5每增加1個(gè)四分位間距，肺炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)入院頻率就會(huì)分別增加50%(95%CI：45%～55%)、40%(95%CI：25%～58%)和46%(95%CI：36%～57%)。

BADYDA等[5]研究2006-2011年波蘭11個(gè)最大城市的肺癌和心肺疾病死亡率歸因于PM2.5暴露的比例。研究結(jié)果表明，PM2.5的年均濃度從14.3變化到52.5 μg/m3，肺癌的平均人群歸因分值從0.195變化到0.413，心肺疾病的平均人群歸因分值從0.130變化到0.291。這一比例的實(shí)質(zhì)數(shù)值轉(zhuǎn)化為相當(dāng)數(shù)量的死亡病例，在每10萬居民中肺癌死亡病例在9.6至22.8例之間，心肺疾病死亡病例在48.6至136.6例之間。LI等[6]分析了2004-2009年北京市呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率和死亡率與PM2.5暴露之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重病例中，PM2.5每增加10 μg/m3，呼吸系統(tǒng)疾病的死亡率和發(fā)病率分別增加4.60%(95%CI：3.84%～4.60%)和4.48%(95%CI：3.53%～5.41%)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于平均水平0.69%(95%CI：0.54%～0.85%) 和1.32%(95%CI：1.02%～1.61%)，并具有明顯的季節(jié)性，冬季肺癌死亡率和發(fā)病率增加最明顯。LIU等[7]利用我國(guó)1989年至2014年發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析PM2.5與呼吸系統(tǒng)疾病不良健康結(jié)局的相關(guān)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PM2.5每增加10 μg/m3將使呼吸系統(tǒng)疾病的死亡率增加0.50%(95%CI：0.30%～0.70%)，說明中國(guó)呼吸系統(tǒng)疾病不良健康結(jié)局與大氣中PM2.5污染之間存在著密切聯(lián)系。

1.2 PM2.5對(duì)肺功能及COPD的影響 肺功能檢查是呼吸系統(tǒng)疾病的必要檢查之一，對(duì)于早期檢出肺、氣道病變，鑒別呼吸困難或氣道阻塞部位，評(píng)估肺部疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后等方面有重要的指導(dǎo)意義。而大氣PM2.5暴露則對(duì)人群肺功能有著明顯的不利影響。

有研究報(bào)道表明，與普通人群相比，交通相關(guān)PM2.5暴露使交警人群的1秒用力呼氣容積(FEV1)和1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)明顯降低[8]；并使其肺功能下降的速度增快[9]；居住地距離主干道越近的兒童隊(duì)列，其FVC的降低與交通相關(guān)PM2.5暴露也有明顯關(guān)系[10]。GEHRING等[11]利用歐洲空氣污染影響隊(duì)列研究(ESCAPE)中學(xué)齡期兒童的資料，觀察住宅環(huán)境污染暴露對(duì)學(xué)齡期兒童肺功能的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5能夠降低肺功能，雖然幅度很小，但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PM2.5每增加5 μg/m3，F(xiàn)EV1則降低1.77%(95%CI：―3.34，―0.18%)。

COPD是一種常見的氣道功能障礙性疾病，COPD的急性惡化以肺功能顯著下降為主要表征，CORTEZ-LUGO等[12]以COPD患者為研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，評(píng)估PM2.5暴露對(duì)其肺功能的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露每增加10 mg/m3，人群中咳嗽出現(xiàn)率增加33%，咳痰出現(xiàn)率增加23%，清晨呼氣峰流速(PEF)平均減少1.4 L/min(95%CI：―2.8，―0.04)，夜間減少3.0 L/min (95%CI：―5.7，―0.3)。LI等[13]Meta分析了COPD的住院率和死亡率與大氣PM2.5暴露的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PM2.5每增加10 μg/m3，COPD的住院率就會(huì)增加3.1%(95%CI：1.6%～4.6%)，死亡率就會(huì)增加2.5%(95%CI：1.5%～3.5%)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明PM2.5短期暴露能夠顯著增加COPD的住院率和死亡率。

1.3 PM2.5對(duì)呼吸道感染性疾病的影響 呼吸系統(tǒng)與外界相通，當(dāng)人體免疫力較差時(shí)，外界病原體如病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體等可通過呼吸道侵入體內(nèi)，引起相關(guān)疾病，最常見的就是支氣管炎、肺炎、肺結(jié)核等呼吸道感染性疾病。而大氣PM2.5常常附著多種病原體，對(duì)呼吸道感染性疾病有著顯著影響。

DARROW等[14]分析了1993-2010年亞特蘭大和喬治亞洲0～4歲兒童毛細(xì)支氣管炎、肺炎和上呼吸道感染的急診就診資料，研究了大氣PM2.5短期暴露對(duì)兒童呼吸道感染性疾病急診就診率的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5的有機(jī)碳組分與肺炎和上呼吸道感染的急診就診率密切相關(guān)，其RR(95%CI)分別為1.020(1.000，1.040)和1.019(1.008，1.030)；PM2.5全顆粒與上呼吸道感染的RR(95%CI)為1.015(1.004，1.027)，說明PM2.5能夠明顯加重上下呼吸道感染。此外，JEDRYCHOWSKI等[15]為了研究產(chǎn)前接觸PM2.5對(duì)嬰幼兒早期反復(fù)支氣管-肺部感染性疾病的影響，隨訪了214名兒童；從其產(chǎn)前開始至產(chǎn)后7年，并收集產(chǎn)前PM2.5暴露情況及產(chǎn)后急性支氣管炎和肺炎的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)反復(fù)支氣管-肺部感染性疾病的發(fā)生率與產(chǎn)前PM2.5暴露水平存在著明顯相關(guān)性，其OR值為2.44(95%CI： 1.12～5.36)，說明產(chǎn)前PM2.5暴露能夠增加小兒呼吸道感染的易感性。

1.4 PM2.5對(duì)呼吸道過敏性疾病的影響 過敏性疾病從新生兒到老年人的各個(gè)年齡階段都可能發(fā)生，往往具有明顯的遺傳傾向。而呼吸道過敏性疾病是其中較為常見也是較為嚴(yán)重的一類疾病，常見的主要為支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)、過敏性鼻炎等，其病因與遺傳因素及過敏原相關(guān)，常見的促發(fā)因素有空氣污染、吸煙 、呼吸道病毒感染、妊娠、劇烈運(yùn)動(dòng)、氣候轉(zhuǎn)變及精神因素等。

FAN等[16]Meta分析了PM2.5短期暴露與哮喘急診就診率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PM2.5在高濃度水平時(shí)，每增加10 μg/m3，哮喘急診就診率增加1.5%(95%CI：1.2%、1.7%)；兒童就診率(3.6%，95%CI：1.8%，5.3%)比成人就診率(1.7%，95%CI：0.7%，2.8%)增加更加明顯；且具有季節(jié)性，在溫暖季節(jié)的就診率(3.7%，95%CI：0.5%，6.9%)比寒冷季節(jié)(2.6%，95%CI：0.7%，4.6%)增加幅度高；說明PM2.5短期暴露能夠顯著增加哮喘的急診就診率。其中兒童是高危人群，溫度越高，哮喘發(fā)病率就越高。

此外，眾多研究對(duì)PM2.5暴露是否可使呼吸道過敏性疾病惡化及其惡化機(jī)制進(jìn)行了探討。有研究表明，PM2.5能夠明顯增加小兒哮喘的復(fù)發(fā)率，PM2.5[每周四分位間距(IQR)增加6.7 μg/m3]與兒童哮喘相關(guān)癥狀(氣喘、活動(dòng)受限及夜間醒來)出現(xiàn)頻率增加呈現(xiàn)出很強(qiáng)的聯(lián)系，使其FEV1百分預(yù)測(cè)值下降0.9%(95%CI：―1.8，0.0)，還可使變異性哮喘兒童的FEV1下降1.4%(95%CI：―2.7，―0.2)[17]。而WANG等[18]則征集了2 661名幼兒園兒童為研究對(duì)象，該人群中有12.6%患有過敏性哮喘，30%患有過敏性鼻炎，研究發(fā)現(xiàn)，過敏原塵螨明顯增加了這兩種疾病的發(fā)病危險(xiǎn)，其OR(95%CI)分別為2.15(1.53～3.03)和1.94(1.46～2.58)，PM2.5也明顯增加了這兩種疾病的發(fā)病危險(xiǎn)，其OR(95%CI)分別1.45(1.07～1.97)和1.54(1.03～2.32)，最嚴(yán)重的是過敏原塵螨和PM2.5在哮喘的發(fā)病中呈現(xiàn)出一種協(xié)同作用。

1.5 PM2.5對(duì)肺癌的影響 導(dǎo)致肺癌的原因有很多，目前可以確定的有吸煙、氡接觸、烹調(diào)煙霧和石棉等，但PM2.5是否是引起肺癌的一種新病因，至今仍未確定。

GUO等[19]利用一個(gè)空間-年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型來評(píng)估肺癌與PM2.5暴露的相對(duì)危險(xiǎn)度，結(jié)果表明，當(dāng)PM2.5在2年內(nèi)平均增加10 mg/m3時(shí)，肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度：男性為1.055(95%CI：1.038，1.072)，女性為1.149(1.120，1.178)，城市地區(qū)為1.060(1.044，1.075)，農(nóng)村人口為1.037(0.998，1.078)，30～65歲人口為1.074(1.052，1.096)，75歲以上人口為1.111(1.077，1.146)，說明肺癌發(fā)生率的上升與PM2.5顯著相關(guān)，應(yīng)采取措施來降低大氣中PM2.5的濃度。FU等[20]利用生態(tài)分析法，分析了中國(guó)PM2.5濃度與肺癌死亡率之間的關(guān)系，利用線性回歸發(fā)現(xiàn)，2008年P(guān)M2.5的濃度與男性肺癌死亡率、女性肺癌死亡率及肺癌總死亡率之間存在著明顯的正相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)分別為0.464、0.475 和0.471，用地理加權(quán)回歸模型(GWR)分析，能更好解釋PM2.5濃度與男性肺癌死亡率、女性肺癌死亡率及肺癌總死亡率之間的正相關(guān)，其決定系數(shù)為0.654、0.710和0.672。

RAASCHOU等[21]則評(píng)估了歐洲環(huán)境空氣污染與歐洲人群肺癌發(fā)生率之間的關(guān)系，Meta分析了來自歐洲9個(gè)國(guó)家的17個(gè)隊(duì)列研究資料，發(fā)現(xiàn)PM2.5每增加10 μg/m3，肺腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.55(95%CI1.05～2.29]，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明歐洲大氣顆粒物的污染可導(dǎo)致肺癌的增加。YANG等[22]則探索了中國(guó)大氣污染與肺癌發(fā)病率和死亡率之間的關(guān)系，Meta分析了21個(gè)隊(duì)列研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PM2.5每增加10 μg/m3，肺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了7.23%(95%CI： 1.48～13.31)；此外，在從未吸煙的人群中，PM2.5每增加10 μg/m3，肺癌RR為1.18(95%CI：1.06～1.32)，說明PM2.5暴露與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加有明顯相關(guān)性。

以上流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，PM2.5暴露與肺癌發(fā)生率和死亡率增加均呈正相關(guān)。

2 PM2.5對(duì)呼吸道健康影響的主要機(jī)制

2.1 活性氧(ROS)的氧化損傷學(xué)說 ROS包括含氧自由基、過氧化氫及其下游產(chǎn)物過氧化物和羥化物等，參與細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、發(fā)育分化、衰老和凋亡等生理病理過程。然而，在時(shí)間及外界因素的影響下，當(dāng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯破壞時(shí)，ROS可急劇增多，該種現(xiàn)象常被稱為氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。

既往研究者在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)中，均證實(shí)了PM2.5能夠誘導(dǎo)肺組織發(fā)生氧化應(yīng)激損傷。LIN等[23]研究了PM2.5處理的大鼠肺組織和周圍血的氧化應(yīng)激損傷，發(fā)現(xiàn)大鼠暴露于PM2.5 7～14 d，肺組織中谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性明顯降低，丙二醛(MDA)的含量明顯升高。XU等[24]體外培養(yǎng)人支氣管上皮細(xì)胞16HBE細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)PM2.5能夠誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)JAK/STAT氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及釋放相關(guān)細(xì)胞因子如白介素-6(IL-6)有關(guān)。舒娟等[25]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可加劇慢阻肺小鼠肺泡巨噬細(xì)胞吞噬能力下降，而這可能與惡化氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。劉婷等[26]研究了太原市霧霾天氣下采集的PM2.5對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞的毒性作用，發(fā)現(xiàn)隨著PM2.5濃度的增加，肺泡巨噬細(xì)胞存活率、超氧化物歧化酶(SOD)和GSH-Px活性下降，細(xì)胞培養(yǎng)上清中MDA含量升高，細(xì)胞內(nèi)ROS含量和Ca2+濃度均升高，并呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系，細(xì)胞早期凋亡率明顯增加，揭示了太原市灰霾PM2.5可引起肺泡巨噬細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷。

2.2 炎癥相關(guān)因子激活學(xué)說 炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵抗外來刺激的一種保護(hù)機(jī)制，但當(dāng)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過多時(shí)，對(duì)機(jī)體及其細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生極大損害，炎癥介導(dǎo)著呼吸系統(tǒng)的各種難治性疾病，如COPD、哮喘等。

段爭(zhēng)等[27-28]研究了PM2.5暴露對(duì)肺部肺炎克雷伯菌屬感染易感性及細(xì)菌清除的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5能夠明顯增加肺部肺炎克雷伯菌屬感染的易感性，降低對(duì)該細(xì)菌的清除速度，其機(jī)制可能與支氣管黏膜纖毛系統(tǒng)的損傷及細(xì)胞因子的相互作用有關(guān)；此外，還發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露可能通過上調(diào)肺組織TLR2及TLR4表達(dá)和增加白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)分泌，明顯加重大鼠博來霉素誘發(fā)的肺纖維化。

PM2.5能夠誘發(fā)肺部炎癥，促進(jìn)呼吸道細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)如IL-8及TNF-α等。YAN等[29]體外培養(yǎng)BEAS-2B細(xì)胞和THP-1細(xì)胞并暴露于PM2.5，發(fā)現(xiàn)PM2.5全顆?？沙蕜┝恳蕾囀秸T導(dǎo)IL-8基因的表達(dá)，PM2.5的水溶性和不溶水部分均可誘導(dǎo)IL-8基因表達(dá)。翟文慧等[30]測(cè)定了2013年北京城區(qū)PM2.5對(duì)A549細(xì)胞的炎癥損傷作用，發(fā)現(xiàn)隨著PM2.5濃度的升高，IL-6、TNF-α表達(dá)水平明顯增高；隨著PM2.5干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，IL-6、TNF-α表達(dá)水平亦明顯增高。HONDA等[31]于2013年收集了日本工業(yè)區(qū)和市區(qū)的PM2.5提取物，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述PM2.5的有機(jī)提取物可以刺激氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，并引起炎癥反應(yīng)。

2.3 基因毒性學(xué)說 對(duì)人體基因表達(dá)差異的研究有助于疾病病因的探索，疾病早期診斷和治療，常見的信號(hào)通路也可以引起下游基因表達(dá)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)酶活性的變化、細(xì)胞骨架構(gòu)型和DNA合成改變等，PM2.5通過誘導(dǎo)細(xì)胞損害有關(guān)的基因和通路而影響肺部疾病。

ZHOU等[32]使16HBE細(xì)胞暴露于不同濃度的PM2.5(采集于中國(guó)北京)，用RNA-seq方法檢測(cè)可能與PM2.5誘導(dǎo)16HBE細(xì)胞損害有關(guān)的基因和通路，共檢測(cè)了539個(gè)基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)16HBE細(xì)胞暴露于25 μg/mL的PM2.5時(shí)，有283個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，256個(gè)基因表達(dá)下調(diào)，與對(duì)照組相比，表達(dá)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DING等[33]通過全基因組方法，探索PM2.5誘導(dǎo)人類肺毒性的基因和通路，體外培養(yǎng)HBE細(xì)胞，分別暴露于不同濃度的PM2.5懸濁培養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)200 μg/mL和500 μg/mL的PM2.5組分別有970個(gè)基因和492個(gè)基因表達(dá)水平明顯改變，這些基因涉及到炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及DNA損傷刺激等；通路分析發(fā)現(xiàn)有13條通路被明顯干擾，除了細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的外源物代謝途徑外，其他均為常見的信號(hào)通路。

2.4 細(xì)胞凋亡學(xué)說 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象，是一種特殊的細(xì)胞死亡類型，是受多基因嚴(yán)格控制的過程。但凋亡過程的紊亂可能與許多疾病的發(fā)生有直接或間接的關(guān)系。能夠誘發(fā)細(xì)胞凋亡的因素很多，如射線、藥物等。LIU等[34]研究了烹調(diào)油煙源性的PM2.5對(duì)原代胎兒肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5能夠引起肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞毒性作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)氧化應(yīng)激損傷，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞過度凋亡等有關(guān)。劉婷等[26]發(fā)現(xiàn)太原市灰霾PM2.5可引起肺泡巨噬細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，并引起細(xì)胞凋亡。HUANG等[35]在蛋白質(zhì)組學(xué)的層面上探索了PM2.5對(duì)A549的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)PM2.5水溶性提取物(WSPE)對(duì)A549產(chǎn)生細(xì)胞毒性的機(jī)制，可能與經(jīng)p53、c-Myc和p21通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.5 細(xì)胞自噬學(xué)說 細(xì)胞自噬又稱Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，是細(xì)胞對(duì)持續(xù)性內(nèi)外刺激的一種非損傷性應(yīng)答反應(yīng)，可將生理或病理引起破損的細(xì)胞器及蛋白質(zhì)等大分子在單位膜包裹的囊泡中大量降解。當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷，可出現(xiàn)線粒體DNA損傷及線粒體腫脹等線粒體損傷，從而導(dǎo)致自噬的發(fā)生。

DENG等[36]用PM2.5干預(yù)人體外培養(yǎng)的A549細(xì)胞，觀察到A549細(xì)胞發(fā)生了自噬，隨著PM2.5干預(yù)濃度和干預(yù)時(shí)間的增加，自噬相關(guān)的微管結(jié)合蛋白輕鏈3(LC3)明顯積累，自噬相關(guān)蛋白Atg5和Beclin1 mRNA的表達(dá)明顯增多。LIU等[37]用PM2.5干預(yù)體外培養(yǎng)的BEAS-2B細(xì)胞，利用電子顯微鏡、免疫熒光染色及免疫印跡等方法確定了PM2.5能夠誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞自噬，其機(jī)制可能與抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

2.6 細(xì)胞周期紊亂學(xué)說 細(xì)胞周期與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)及細(xì)胞分化等多種生命活動(dòng)密切相關(guān)。細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的降解，控制著細(xì)胞周期內(nèi)一系列事件運(yùn)行的順序、方向和協(xié)調(diào)。細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制的破壞，最終可導(dǎo)致細(xì)胞的失控性生長(zhǎng)(腫瘤)或細(xì)胞生長(zhǎng)、復(fù)制及分裂的終止(凋亡)。PM2.5可通過影響人支氣管上皮細(xì)胞周期而影響呼吸道疾病的發(fā)生發(fā)展。

LONGHIN等[38]探索了城市PM2.5誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞周期損害及其可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)經(jīng)米蘭冬季的PM2.5暴露3 h，就可以明顯改變細(xì)胞周期，G2期細(xì)胞明顯增多，該作用可能與Chk2磷酸化作用增強(qiáng)有關(guān)；暴露10 h，可發(fā)現(xiàn)有絲分裂紡錘絲嚴(yán)重畸變；暴露24 h，發(fā)現(xiàn)有絲分裂中期/后期明顯延遲，導(dǎo)致四倍體G1細(xì)胞和細(xì)胞微核明顯增多。這說明米蘭的PM2.5能夠誘導(dǎo)細(xì)胞周期發(fā)生明顯改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)雙核和微核的增多。

2.7 其他相關(guān)機(jī)制 除上述主要機(jī)制外，尚有研究發(fā)現(xiàn)PM2.5通過激活Notch信號(hào)通路，上調(diào)氣管內(nèi)皮素(ET)受體表達(dá)等。Notch信號(hào)影響細(xì)胞正常形態(tài)發(fā)生的多個(gè)過程，包括多能祖細(xì)胞的分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖及細(xì)胞邊界的形成。GU等[39]發(fā)現(xiàn)PM2.5通過影響Notch信號(hào)通路參與了COPD小鼠的免疫失衡，PM2.5可以促進(jìn)Notch信號(hào)通路的過度激活加重COPD。WANG等[40]發(fā)現(xiàn)PM2.5能夠明顯上調(diào)氣管ET受體的表達(dá)，通過MEK1/2和P38通路上調(diào)ETB受體，通過JNK和P38通路上調(diào)ETA受體，從而影響呼吸系統(tǒng)。LI等[41]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露能夠誘導(dǎo)大鼠肺部的損傷作用，其機(jī)制可能與線粒體分裂-融合功能失調(diào)、ROS生成、線粒體脂質(zhì)過氧化及細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)。

3 總結(jié)與展望

PM2.5嚴(yán)重影響著呼吸系統(tǒng)阻塞性疾病、感染性疾病、過敏性疾病及腫瘤等的發(fā)生和發(fā)展，明顯增加了呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、基因毒性、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬及細(xì)胞周期紊亂等有關(guān)。PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響及作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。應(yīng)利用已有的研究為進(jìn)一步探索PM2.5損傷機(jī)制，以及降低其對(duì)呼吸系統(tǒng)的危害，制訂切實(shí)可行的方案。相信在不久的將來，隨著各學(xué)科研究的參與和對(duì)PM2.5觀察和研究的增多，將更充分認(rèn)識(shí)PM2.5，其與呼吸系統(tǒng)疾病的研究也將不斷取得新的突破，對(duì)其危害的防治將會(huì)有更多切實(shí)可行的策略。