CT引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射Ad-P53治療女性盆腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤的療效觀察

施 璠，劉 孜，汪 濤，王紀(jì)全，蘇 進(jìn)，張瑩冰，王 娟

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，陜西西安 710061)

女性盆腔惡性腫瘤主要包括宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、不明原因來源的癌或肉瘤等。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的盆腔腫瘤患者，大多已進(jìn)行了手術(shù)、根治劑量或術(shù)后輔助放療，以及多周期多方案的全身化療等[1]，因此治療非常困難，效果有限。本研究自2012年10月―2014年7月納入28例女性盆腔復(fù)發(fā)腫瘤患者，進(jìn)行CT引導(dǎo)下腺病毒介導(dǎo)P53基因(Ad-P53)瘤體內(nèi)注射治療，并對其療效進(jìn)行觀察和總結(jié)。

1 材料與方法

1.1 病例資料 自2012年10月―2014年7月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科婦瘤病區(qū)收治盆腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤患者79例，其中28例患者接受了CT引導(dǎo)下的Ad-P53瘤體內(nèi)注射治療?；颊吣挲g39～85歲，中位年齡49歲；原發(fā)腫瘤：宮頸癌23例，子宮內(nèi)膜癌3例，卵巢癌1例，盆腔肉瘤1例；病變部位僅位于盆腔內(nèi)者13例，盆腔內(nèi)和陰道均有病灶者15例；疼痛28例，陰道排液16例；KPS評分>80分者9例，60～80分者19例。

1.2 納入及剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)惡性腫瘤位于宮頸、子宮內(nèi)膜、卵巢、輸卵管等女性生殖器官；既往接受過腫瘤切除手術(shù)和/或近期接受過盆腔根治性放療或術(shù)后輔助放療以及全身化療；盆腔復(fù)發(fā)或腫瘤局部未控。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病；原發(fā)腫瘤位于女性生殖系統(tǒng)以外，如結(jié)直腸癌；初發(fā)腫瘤患者或未行盆腔放療者。

1.3 藥物及應(yīng)用方法 重組人P53 基因腺病毒注射液(rAdp53，商品名：今又生)，由深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司提供，批號#S010731，規(guī)格1×1012VP/(2 mL/支)。28例患者均在CT引導(dǎo)下行多點(diǎn)瘤體內(nèi)局部注射，每次(1～2)×1012VP(病毒顆粒)，加入生理鹽水稀釋至4～8 mL，每周1次，共1～6次(每位患者因疾病情況及自身體質(zhì)情況，注射次數(shù)不等)。28例患者共完成41次治療，平均用藥(3±1)支。每次治療結(jié)束囑患者多飲水，必要時口服退熱藥物(吲哚美辛)，出現(xiàn)腹痛或陰道出血等則隨診。治療期間無再次放療及化療。以腫瘤消退或者患者不能耐受或不愿繼續(xù)接受治療為治療終點(diǎn)。

1.4 療效評價 客觀療效評價：治療前和停止治療后1月，以盆腔MRI為依據(jù)，測量靶腫瘤最大徑，按WHO《實體腫瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)》評定療效。完全緩解(complete response, CR)指靶病灶消失、全部病理淋巴結(jié)短徑必須小于10 mm；部分緩解(partial response, PR)指與基線病灶最長徑總和比較，靶病灶直徑總和至少下降30%；疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)指靶病灶的直徑總和與開始治療以來記錄的最小直徑總和比較增加至少20%，并且直徑總和的絕對值增加至少5 mm，當(dāng)出現(xiàn)1個或多個新病灶也視為PD；疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)指靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度沒達(dá)到PD的水平，介于兩者之間。

主觀療效評價：以患者主訴疼痛減輕程度以及陰道排液等情況進(jìn)行評價。

1.5 毒副反應(yīng)觀察 測體溫：治療結(jié)束第1個24 h，每4 h測1次體溫，若體溫大于37.5 ℃時，每2 h測1次體溫，至體溫降至正常；第24～72 h，如無發(fā)熱每8 h測1次體溫；每周查血常規(guī)；每月行肝、腎功及心電圖。按常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V3.0(CTCAE)評價毒副反應(yīng)。

1.6 隨訪 采用門診復(fù)查方式進(jìn)行，項目包括患者癥狀、體征、婦科檢查情況以及盆腔MRI結(jié)果，每2～4周進(jìn)行1次。

2 結(jié) 果

2.1 近期主觀療效評價 治療結(jié)束1月進(jìn)行主觀療效評價，通過問診以及婦科檢查評價，結(jié)果顯示，疼痛程度明顯減輕者24例(85.7%)；陰道排液減輕者5例(17.9%)；進(jìn)食及睡眠情況改善者22例(78.6%，表1)。

2.2 近期客觀療效評價 治療結(jié)束1月行盆腔MRI檢查，根據(jù)WHO《實體腫瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)》評定療效的結(jié)果顯示，靶病灶完全消失者3例，CR率為10.7%；靶病灶縮小達(dá)PR者12例，PR率為42.8%，靶病灶穩(wěn)定者8例，SD率為28.6%；客觀臨床獲益率(CR+PR+SD>1月)為82.1%(23/28)。

2.3 遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果 隨訪截至2014年12月，隨訪時間6～27個月。中位生存時間11個月；病情再度進(jìn)展者21例，占91.3%(21/23)，中位無疾病進(jìn)展時間5個月；2例因疼痛減輕后進(jìn)食及睡眠改善，再次接受姑息性化療；死亡13例，占46.4%(13/28)。

2.4 不良反應(yīng)評價 按常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V3.0(CTCAE)評價毒副反應(yīng)，結(jié)果顯示，所有患者中，出現(xiàn)1度發(fā)熱者11例，2度發(fā)熱者16例；1度乏力者19例；1度泌尿系反應(yīng)者2例；未出現(xiàn)血液系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)毒副反應(yīng)(表2)。

表2 采用CTCAE V3.0對不良反應(yīng)的評價結(jié)果

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計，女性生殖系統(tǒng)腫瘤治療后仍有30%左右可能出現(xiàn)盆腔及陰道等部位的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，這些患者大多已接受過腫瘤的根治性手術(shù)或放射治療以及多周期、多方案的全身化療。癥狀主要表現(xiàn)為疼痛、陰道出血、陰道排液等，生活質(zhì)量差。臨床常用的治療方法以姑息性手術(shù)、放療、化療為主的綜合治療[1]。若復(fù)發(fā)部位位于宮頸、宮體、陰道或者宮旁的孤立結(jié)節(jié)，既往接受過根治性放療，臨床仍可考慮行盆腔廓清術(shù)，是此類患者治愈的機(jī)會之一。但該術(shù)式范圍廣泛，手術(shù)難度大，并發(fā)癥發(fā)生率極高，有報道稱50%患者出現(xiàn)感染、腸梗阻或者瘺等，因此適應(yīng)證把握極嚴(yán)格[2]，臨床上難以廣泛應(yīng)用。除此之外，對于既往曾行盆腔放療的患者，出現(xiàn)盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者，首選治療方式仍為以順鉑為基礎(chǔ)的姑息性化療，但該類患者首程治療時往往已接受過順鉑為基礎(chǔ)的化療，因此有學(xué)者將順鉑更換為奧沙利鉑。KUO等[3]報道，奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，顯示無進(jìn)展生存期平均時間為21周，平均生存期為52.1周，與本實驗研究結(jié)果相似。且有多項GOG的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，吉西他濱+順鉑、或培美曲塞+順鉑等方案也可用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，但效果不優(yōu)于紫杉醇+順鉑[4-5]。且多療程的放化療造成患者骨髓抑制以及消化道反應(yīng)，生存質(zhì)量低下。GOG204研究結(jié)果顯示，對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，與單獨(dú)接受化療的患者相比，接受化療聯(lián)合貝伐單抗治療可以延長生存期4月以上，但費(fèi)用昂貴，每周期花費(fèi)增加2萬元左右[6]。綜上所述，目前對于盆腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的婦科腫瘤患者，傳統(tǒng)的手術(shù)、放療以及化療，治療難度大、收益小、副作用大，且需耗費(fèi)較大的經(jīng)濟(jì)成本。

眾多實驗已證實Ad-P53有明顯的抗腫瘤效應(yīng)。臨床前研究結(jié)果表明，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入野生型P53基因能誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，并抑制腫瘤血管生成[7-9]。異種移植瘤動物模型的研究表明，瘤內(nèi)注射腺病毒介導(dǎo)的野生型P53，可導(dǎo)致多種不同起源的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，腫瘤消退[10]。2003年我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)我國自行設(shè)計生產(chǎn)的rAdp53注射液(今又生，Gendicine)作為世界上第一個獲得正式批準(zhǔn)的基因治療藥物用于臨床腫瘤治療。近10余年來，歐美國家不斷有相似腺病毒P53在頭頸癌、肺癌、肝癌、膀胱癌等中的臨床試驗，其中以頭頸部鱗癌最多[11]。我國張珊文等[12]報道，Ad-P53聯(lián)合放療、熱療在宮頸癌、肉瘤、胃癌、頭頸部鱗癌等多部位腫瘤中的個例應(yīng)用情況，PAN等[13]設(shè)計隨機(jī)對照實驗，納入82例鼻咽癌患者，實驗組(共42例)采用根治性放療(DT70Gy/35f)+rAd-p53每周瘤體內(nèi)注射1次(共8周)，對照組(40例)僅行單純根治性放療，結(jié)果顯示實驗組CR率是對照組的2.74倍，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(66.7%vs. 24.4%，P<0.05)，6年隨訪結(jié)果顯示，實驗組5年局控率較對照組顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，5年OS以及DFS實驗組均較對照組延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

有關(guān)P53在宮頸癌中的研究情況也有相關(guān)報道。CAI等[14]納入研究的125例宮頸癌患者中，P53突變者可達(dá)56.8%，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的表達(dá)率為75%，而淋巴結(jié)陰性者僅為48.23%，且鱗癌以及腺癌患者中亦具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。也有諸多關(guān)于宮頸癌中P53的多態(tài)性研究和P53的作用機(jī)制以及通路研究等，但多數(shù)仍限于臨床前研究和基礎(chǔ)研究，有個別關(guān)于Ad-P53臨床應(yīng)用報道，此類仍主要為Ad-P53與放療、熱療等同步應(yīng)用情況的報道，目前尚無Ad-P53在復(fù)發(fā)盆腔腫瘤中單藥應(yīng)用情況的相關(guān)研究報道。

本研究采用CT引導(dǎo)下穿刺瘤體內(nèi)注射藥物，極大保證了治療的精準(zhǔn)性，很好避免了穿刺造成的損傷，使治療更為精確、有效。同時，Ad-P53的應(yīng)用結(jié)果顯示出藥物的安全性，其主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱，且多為一過性，經(jīng)口服吲哚美辛后癥狀均可緩解，與放化療相比較，無消化道不良反應(yīng)以及骨髓抑制，因此，患者的耐受性以及依從性均較高，保證了治療的繼續(xù)進(jìn)行。

姑息性治療的主要目的是緩解患者癥狀，改善生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，28例患者經(jīng)陰道給予盆腔轉(zhuǎn)移腫瘤Ad-P53藥物注射1～6次后，85.7%患者疼痛癥狀明顯減輕，治療結(jié)束1月時，82.1%的患者腫瘤縮小甚至消退，大多數(shù)患者進(jìn)食及睡眠等明顯改善。以上結(jié)果均提示，Ad-P53局部注射作為姑息性治療手段，在一定程度、一定時間段內(nèi)對于改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量是非常有意義的。

從治療經(jīng)濟(jì)效益角度看，Ad-P53藥物價格適中，每位患者花費(fèi)0.4～2.4萬元，平均(1.2±0.4)萬元，中位無進(jìn)展生存期為5個月，相比較姑息性化療的治療費(fèi)用以及治療效果，前者更好降低了經(jīng)濟(jì)成本。

綜上所述，CT引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射Ad-P53治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移婦科腫瘤，有效減輕了患者病痛，改善患者生活質(zhì)量，同時安全性高、副作用小。但是，目前研究報告顯示，Ad-P53多采用瘤內(nèi)注射的方法，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾乎沒有效果。由于存在用藥途徑的限制，影響了重組人P53腺病毒制品的臨床應(yīng)用。同時，也有不少實驗表明，單純使用P53基因治療難以達(dá)到完全治愈腫瘤的目的，而病毒載體的使用也帶來了一定的毒副作用。因此，如何進(jìn)一步安全有效地開展基因治療，尚需進(jìn)一步的臨床和相關(guān)基礎(chǔ)研究。