重組人腦利鈉肽在心血管疾病中的臨床應(yīng)用研究前景

盧佳軒

【摘 要】近年來，心血管疾病的發(fā)病率逐年提升，心力衰竭、冠心病、高血壓等慢性疾病成為我國中老年人的急需重視的問題。隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人民生活水平的提高，更多的患者不但行內(nèi)科治療，還需要接受心臟手術(shù)，包括心臟瓣膜修復(fù)或置換、心臟手術(shù)和冠狀動脈搭橋術(shù)，心臟手術(shù)前患者的術(shù)前心臟儲備功能通常較差。此外，手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中心肌缺血和體外循環(huán)也容易導(dǎo)致心肌缺血和缺血再灌注損傷，導(dǎo)致低心排血量綜合征。因此，加強(qiáng)對心臟手術(shù)患者心功能的保護(hù)，預(yù)防心肌損傷具有重要意義。重組人腦鈉肽（rhBNP）和內(nèi)源性BNP具有相似的生物學(xué)活性，應(yīng)用rhBNP可改善心血管疾病患者的預(yù)后，縮短住院時間，降低住院死亡率，減少心肌損傷、肺水腫、腎損傷和全身性炎癥反應(yīng)，在心血管疾病中得到廣泛應(yīng)用。本文旨在提供rhBNP在心血管疾病領(lǐng)域的概述，總結(jié)了rhBNP在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】重組人腦鈉肽;腦鈉肽;臨床應(yīng)用;心力衰竭

重組人腦利鈉肽是一種與人體中的腦利鈉肽具有相同生物功能的人工合成肽。近來很多臨床報道顯示重組人腦利鈉肽在急慢性心力衰竭、肺源性心臟病、重癥心肌炎等多種疾病的治療及心臟手術(shù)圍手術(shù)期、改善心腎功能中起到了重要作用，有很好的應(yīng)用前景，其許多應(yīng)用價值還未發(fā)掘和體現(xiàn)。本文就腦鈉肽和重組人腦利鈉肽在臨床中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)。

1 rhBNP的生理作用

rhbnp作為一種新型血管活性藥物，通過與利鈉肽受體結(jié)合，鳥苷酸環(huán)化酶被激活，起到了調(diào)節(jié)血管收縮性和血壓波動的作用，而且還具有調(diào)節(jié)廣泛的心血管效應(yīng)，包括控制炎癥、血管生成、平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、動脈粥樣硬化等。影響心肌細(xì)胞收縮性、肥大、纖維化和心臟電生理學(xué)[1]。主要表現(xiàn)為：擴(kuò)張全身小動靜脈，從而減輕心臟前后負(fù)荷，降低外周血管阻力、收縮壓和平均動脈壓，緩解心衰癥狀?？赏ㄟ^下調(diào)cyp11b2轉(zhuǎn)錄和減少心肌醛固酮合成，改善血流動力學(xué)和心室重塑，減少心肌纖維化。此外，bnp沒有明確的強(qiáng)心作用，但它能顯著增加心臟指數(shù)和射血分?jǐn)?shù)，緩解呼吸困難，減少室性心律失常的發(fā)生[2]。

2 rhBNP的臨床應(yīng)用

2.1 治療心力衰竭

急性心力衰竭（AHF）是指急性發(fā)作或加重的左心功能異常，為常見的急癥，近年來患病率不斷升高[3]。研究顯示，在45～93歲年齡段，年齡與心力衰竭的發(fā)病率呈正相關(guān)[4]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)心肌重塑機(jī)制對AHF的發(fā)生有重要作用[5]。病理狀態(tài)下機(jī)體難以產(chǎn)生足夠的BNP來抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的產(chǎn)生的不良效應(yīng)[6]。腦利鈉肽在血容量、血壓調(diào)節(jié)中具有重要意義，在心衰伴有急性心肌梗死的急性期時，BNP水平可見明顯增加[7]。張迪等發(fā)現(xiàn)給予AHF患者適量rhBNP后促炎因子TNF-α、IL1水平下降，抑炎因子IL10明顯升高，對體內(nèi)促炎因子和抑炎因子的分泌平衡具有一定作用[8]。有研究發(fā)現(xiàn)AHF接受rhBNP治療后，患者的心率、血壓明顯下降，且左室舒張末期容積減小，射血分?jǐn)?shù)提升，改善患者的預(yù)后。另一方面，積極控制心力衰竭可降低心肌缺血的風(fēng)險，挽救冬眠心肌和存活心肌，改善心功能，提高恢復(fù)率。外源性rhbnp在休克時對機(jī)體的血容量、血壓以及水鹽平衡的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，具有增加心排量、降低前后負(fù)荷的功能，以便維持感染性休克患者合并心力衰竭時的心臟功能，顯著降低收縮壓，減慢心率改善氧合血紅蛋白飽和度、減少細(xì)胞無氧酵解，能迅速緩解心衰癥狀[9]。

2.2 治療重癥心肌炎

重癥心肌炎是一種嚴(yán)重的炎癥性心肌損傷，隨著急性心力衰竭、心源性休克或危及生命的心律失常而迅速發(fā)展。病毒感染引起的炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步導(dǎo)致心肌損傷并促進(jìn)心衰的發(fā)展。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是重癥心肌炎的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，大量炎癥細(xì)胞在心肌細(xì)胞間質(zhì)中浸潤，釋放的炎癥因子引發(fā)細(xì)胞毒反應(yīng)和機(jī)體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致心肌損傷，加重循環(huán)功能障礙[11]。有研究表明，在缺乏bnp基因（bnp-ko）的小鼠中，在壓力超負(fù)荷7天后觀察到心肌纖維化。然而，bnp-ko小鼠沒有明顯的心室肥大跡象。注射rhbnp可抑制tgf-誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖，降低纖維化、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。這些作用是通過激活pkg和有絲分裂原激活蛋白激酶（mek）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（erk）途徑介導(dǎo)的，提示新活素有潛在的抗炎作用，能減輕重癥患者心肌的炎癥反應(yīng)和免疫損傷。

2.3 心血管術(shù)后的應(yīng)用

雖然手術(shù)、麻醉和圍手術(shù)期護(hù)理方面的技術(shù)不斷提高，但在接受心臟手術(shù)的患者中，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡的風(fēng)險仍然很高。研究表明，術(shù)后30天內(nèi)死亡率在2.8%至4.8%之間，這可能與心臟手術(shù)中使用的體外循環(huán)序引起的多器官缺血再灌注損傷和全身炎癥有關(guān)。相關(guān)研究已證實，體外循環(huán)下，心肌頓抑難以避免，rhBNP通過減少bnp、cTNl的釋放，達(dá)到改善預(yù)后的效果;有動物實驗表明，在冠狀動脈搭橋術(shù)中灌流rhbnp可明顯減少梗死區(qū)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減少肺水腫的發(fā)生。研究表明冠狀動脈旁路移植術(shù)，術(shù)后rhbnp的應(yīng)用，對患者來說更加安全、可靠。近期研究表明，圍手術(shù)期應(yīng)用rhbnp可改善心臟手術(shù)患者的預(yù)后，縮短住院時間，降低術(shù)后死亡率，減少心肌損傷、肺水腫、腎損傷和全身性損傷。另外，在體外循環(huán)過程中，血液與體外循環(huán)系統(tǒng)人工表面的直接接觸和手術(shù)創(chuàng)傷本身都容易誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。有學(xué)者分析研究探討了rhbnp對全身炎癥反應(yīng)綜合征的影響。結(jié)果表明，rhbnp能顯著降低全身炎癥反應(yīng)綜合征中的標(biāo)志物tnf-α，改善患者預(yù)后。

2.4 改善心腎功能

造影劑誘發(fā)的腎病是由于在給藥碘造影劑后腎功能急性惡化而引起的，在臨床實踐中一直備受關(guān)注。有研究表明rhBNP對造影劑腎病特別表現(xiàn)在老年冠心病患者，rhBNP保護(hù)作用大于其安慰劑基礎(chǔ)的水合作用，能夠改善患者的預(yù)后[12]。有研究表明，rhBNP具有利尿和利鈉劑的作用，應(yīng)用于HFrEF大鼠時，rhBNP通過側(cè)分泌途徑阻止心肌重塑和纖維化，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，從而降低對心臟和腎功能的影響，液體潴留得到改善，從而改善預(yù)后。rhBNP能減輕CLP所致膿毒癥小鼠的心肌損傷，保護(hù)心功能的同時提高其存活率。但rhBNP發(fā)揮膿毒癥心臟保護(hù)作用的具體機(jī)制尚不明確，仍需要進(jìn)行更深入的研究探討[13]。

2.5 BNP的腦保護(hù)作用

除了腦型利鈉肽（bnp）作為心肌栓塞卒中的生物標(biāo)志物的相關(guān)作用外，新的實驗證據(jù)表明該肽可能介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。在這項研究中，評估了腦鈉肽與缺血性中風(fēng)患者良好預(yù)后之間的臨床相關(guān)性，并在缺血性動物模型中分析了血bnp升高的影響[14]。

3 rhBNP臨床應(yīng)用的展望

目前，重組人腦利鈉肽主要被用了心衰的治療，其應(yīng)用于重癥心肌炎、改善血管缺血狀態(tài)的治療方面，其安全性仍有待于進(jìn)一步深入研究，需要更多臨床經(jīng)驗的總結(jié)積累及大規(guī)模的臨床試驗來評價。重組人腦鈉肽（rhbnp）對心臟直視手術(shù)后患者的心功能具有保護(hù)作用，是安全可靠的。此外，rhbnp治療減少了icu的留置時間和呼吸機(jī)的支持。但對于具體結(jié)論，由于研究樣本量和時間有限，研究還需進(jìn)一步探索。關(guān)于rhBNP在肺動脈高壓的治療上，特別是合并先天性心臟病的研究，仍處于初級階段，對該藥物的應(yīng)用可能會為新的創(chuàng)新治療開辟道路，并為理解當(dāng)前治療提供新的見解。

（通訊作者：程可洛）

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