1例長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯致范可尼綜合征的案例分析

劉成克，黃翠麗（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 00853；2.濟(jì)南市章丘區(qū)婦幼保健院藥劑科，山東 濟(jì)南 250200）

1 臨床資料

患者，女性，44歲，因“多關(guān)節(jié)痛2年，多飲、多尿20 d”收入院?；颊哂?017年初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)季肋部痛，咳嗽時(shí)加重，20余天后先后出現(xiàn)雙踝、雙膝、雙足底、雙髖、骶尾部、雙肩、雙肘、雙腕關(guān)節(jié)痛，腫脹不明顯，活動(dòng)后加重，休息時(shí)緩解。否認(rèn)反復(fù)發(fā)熱、皮疹、口眼干燥、多發(fā)齲齒癥狀，否認(rèn)肌痛、肌無(wú)力及吞咽困難。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就醫(yī)診斷為“氣血不足”，給予“理療、中藥”治療（具體藥物成分及劑量不詳），效果欠佳。2017年12月于外院就診，查血常規(guī)PLT 76×109·L-1，堿性磷酸酶 520 IU·L-1，尿常規(guī)示尿蛋白2+，ANA 1∶100 斑點(diǎn)型，ENA酶譜、RF、ASO、HLA-B27陰性。考慮“強(qiáng)直性脊柱炎”，具體治療方案不詳，癥狀未見明顯改善。2018年5月初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)多飲、多尿，小便量未測(cè)，無(wú)周身浮腫等癥狀。為進(jìn)一步診治收入院。

既往史：“肺結(jié)核”病史25年，已愈；“乙型肝炎、肝硬化”病史10年，持續(xù)服用“阿德福韋酯片（10 mg，廠家、批號(hào)不詳）10 mg·d-1”。

入院查體：T 36.8 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 123/73 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。一般情況尚可，營(yíng)養(yǎng)不良，慢性病容，表情自然，強(qiáng)迫體位。腹部柔軟無(wú)異常，肝、脾臟未觸及，腎臟無(wú)叩擊痛，無(wú)移動(dòng)性濁音。脊柱正常生理彎曲，四肢活動(dòng)受限，無(wú)畸形、下肢靜脈曲張、杵狀指（趾），左肩、左肘、雙腕、雙髖、雙膝、雙踝關(guān)節(jié)壓痛，活動(dòng)受限。雙下肢無(wú)浮腫。四肢肌力、肌張力未見異常。

輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.23×109·L-1，抗核抗體（ANA）陰性，血生化：堿性磷酸酶404.2 IU·L-1（0 ～ 130 IU·L-1）、血清尿酸71.3 μmol·L-1（104 ～ 444 μmol·L-1）、葡萄糖4.73 mmol·L-1（3.4 ～ 6.1 mmol·L-1）、肌酐81.9 μmol·L-（130 ～ 110 μmol·L-1）、鈣2.26 mmol·L-（12.09 ～ 2.54 mmol·L-1）、無(wú)機(jī)磷0.62 mmol·L-1（0.89 ～ 1.60 mmol·L-1）、鉀2.79 mmol·L-（13.5 ～ 5.5 mmol·L-1）、氯化物110.2 mmol·L-（194 ～ 110 mmol·L-1）、二氧化碳19.8 mmol·L-（120.2 ～ 30.0 mmol·L-1）、血清胱抑素1.30 mg·L-（10.45 ～ 1.25 mg·L-1），血管緊張素轉(zhuǎn)化酶22.11 U，血漿D-二聚體測(cè)定0.76 μg·mL-（10.01 ～0.5 μg·mL-1），全段甲狀旁腺激素40.43 pg·mL-（115 ～65 pg·mL-1）、25-羥基維生素D310.6 ng·mL-（120 ～ 32 ng·mL-1）、總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽243.90 μg·L-1、β-膠原降解產(chǎn)物測(cè)定2.840 ng·mL-1，尿常規(guī)：尿pH 6.0，尿比重1.019，尿紅細(xì)胞檢查50.0 μL-1，尿白細(xì)胞39.9 μL-1，尿蛋白定性70.0 mg·dL-1，尿糖定性100.0 mg·dL-1，乙肝病毒DNA測(cè)定＜ 20 IU·mL-1。雙足X片示雙足各骨骨質(zhì)密度減低，骨皮質(zhì)變薄。入院診斷：代謝性骨病。

入院后給予停用阿德福韋酯；碳酸鈣D3片（600 mg，qd）、骨化三醇軟膠囊（0.25 μg，qd）、注射用骨肽（100 mg，qd，ivgtt）和伊班膦酸鈉注射液（2.0 mg，ivgtt）補(bǔ)充鈣質(zhì)、調(diào)節(jié)骨代謝，防治骨質(zhì)疏松；10%氯化鉀注射液（15 mL，ivgtt）和枸櫞酸鉀口服液（20 mL，tid）補(bǔ)鉀；甘油磷酸鈉注射液（2.16 g，qd，ivgtt）補(bǔ)充血磷水平。兩周后，患者血清鉀、鈉、氯化物水平回歸正常，堿性磷酸酶水平較前明顯下降，患者多關(guān)節(jié)痛較前改善，其他指標(biāo)如血鈣、血磷等暫無(wú)明顯改善，需長(zhǎng)程治療。因患者病情穩(wěn)定，予以出院。

2 討論

2.1 阿德福韋酯致范可尼綜合征的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

范可尼綜合征也稱骨軟化-腎性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿綜合征，是腎近曲小管非選擇性功能缺失，導(dǎo)致鈉、鉀、鈣、磷、葡萄糖、水、氨基酸、碳酸氫鹽、尿酸和枸櫞酸鹽及低分子蛋白重吸收障礙[1-2]。范可尼綜合征患者多以骨痛、活動(dòng)受限、病理性骨折等骨病癥狀就診，多有肋骨壓痛，尿蛋白、尿糖多陽(yáng)性，進(jìn)一步檢查中尿NAG酶明顯升高、腎小管磷回吸收率降低、腎性糖尿、腎性氨基酸尿、高尿酸尿、尿酸化功能檢查示泌氫障礙等指標(biāo)均可提示腎小管的功能受損，嚴(yán)重者可發(fā)展為腎衰竭[3]。范可尼綜合征的相關(guān)檢查主要有：①尿液檢查：尿呈堿性，比重低，尿蛋白、尿糖陽(yáng)性，尿鈣、鉀、磷、尿酸增高，呈腎性全氨基酸尿；②血液檢查：血鈣、磷、鉀、尿酸、二氧化碳結(jié)合力降低，血氯升高，血堿性磷酸酶升高；③常規(guī)X線檢查：可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨骼畸形，尿路結(jié)石；④其他疾病相關(guān)檢查。

該患者多關(guān)節(jié)痛兩年，多飲、多尿20 d，實(shí)驗(yàn)室檢查示其血堿性磷酸酶升高，血鈣、磷、鉀水平低下，血氯化物升高，血尿酸、二氧化碳偏低，尿蛋白陽(yáng)性，X線檢查提示骨質(zhì)疏松等，乙肝病史10年，持續(xù)服用低劑量阿德福韋酯。相關(guān)自身免疫病活動(dòng)指標(biāo)ANA、ENA酶譜、RF、ASO、HLA-B27等陰性，于外院接受針對(duì)“強(qiáng)直性脊柱炎”的相關(guān)抗炎治療效果不佳，考慮強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫相關(guān)炎性疾病活動(dòng)可能性較小?；颊?4歲，中年女性，年齡與骨質(zhì)疏松程度不符。其生活條件可，無(wú)進(jìn)食障礙，不嗜煙酒，無(wú)日光照射不足，故可排除酒精性骨質(zhì)疏松及維生素D缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。生化檢查示其堿性磷酸酶升高，血鈣、磷、鉀水平低下，不符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨髓瘤、轉(zhuǎn)移癌性骨病變及遺傳性成骨不全癥等疾病特征。綜合其臨床癥狀體征、既往用藥史，鑒別診斷排除其他可疑病因后，可確診為范可尼綜合征。初步診斷后，予停用阿德福韋酯，補(bǔ)鈣、磷、鉀等相關(guān)對(duì)因?qū)ΠY處理后，患者疼痛緩解，大多數(shù)指標(biāo)恢復(fù)正常。有文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)顯示，阿德福韋酯致范可尼綜合征及低血磷性骨軟化癥的報(bào)道偶有出現(xiàn)，用藥時(shí)間長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)不良的患者發(fā)生此類不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。2014年12月，我國(guó)藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第64期）通報(bào)了阿德福韋酯導(dǎo)致范可尼綜合征、低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn)。該患者臨床癥狀同文獻(xiàn)報(bào)道相似，無(wú)法用其他病因或身體狀況下降解釋，并有10年持續(xù)服用低劑量阿德福韋酯用藥史，停藥后癥狀及檢查指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化算法Naranjo評(píng)定法[5]評(píng)分為6分，判定該藥與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為極有可能。因此，患者發(fā)生范可尼綜合征這種不良反應(yīng)同長(zhǎng)期服用阿德福韋酯的相關(guān)性大。

2.2 阿德福韋酯致范可尼綜合征的發(fā)病機(jī)制

阿德福韋酯是首個(gè)核苷酸類似物抗病毒藥，隨著臨床應(yīng)用的推廣，出現(xiàn)阿德福韋酯致范可尼綜合征及低血磷性骨軟化癥的報(bào)道越來(lái)越多。此外，臨床研究表明其發(fā)生率與給藥劑量也存在正相關(guān)性[6]，阿德福韋酯給藥劑量為120 mg·d-1或60 mg·d-1時(shí)，腎毒性反應(yīng)常見；當(dāng)劑量調(diào)整為30 mg·d-1時(shí)，腎損害發(fā)生率為22% ～ 50%[7]；劑量為10 mg·d-1，腎損害5年發(fā)生率降至3% ～ 8%，可見在低劑量（10 mg·d-1）時(shí)安全性尚可。但是臨床上關(guān)于低劑量的阿德福韋酯在治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）出現(xiàn)的腎損害報(bào)道也逐漸增多。阿德福韋酯主要經(jīng)腎臟排出，具有潛在腎毒性。其主要作用于腎近曲小管，影響近曲小管重吸收功能，致其對(duì)磷重吸收減少，血磷降低和血清肌酐水平升高。阿德福韋酯相關(guān)范可尼綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為其引起腎毒性的發(fā)生機(jī)制為腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（HOAT-1）對(duì)藥物有較強(qiáng)的親和力，使其在腎臟近曲小管濃度升高，抑制近曲小管細(xì)胞的線粒體DNA（mtDNA）聚合酶，使腎小管線粒體DNA 數(shù)量明顯減少甚至耗竭[8]，使細(xì)胞功能障礙，致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽重吸收障礙，導(dǎo)致獲得性范可尼綜合征及繼發(fā)性低磷性骨軟化癥，臨床表現(xiàn)為腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿、低血磷和低尿酸等。研究表明，阿德福韋酯對(duì)腎小管毒性作用呈劑量依賴性及時(shí)間依賴性。

該患者腎功能影響不甚明顯，但骨質(zhì)疏松非常突出，活動(dòng)明顯受限，實(shí)驗(yàn)室檢查示低血磷、低尿酸等，與阿德福韋酯長(zhǎng)期服用發(fā)生腎毒性有關(guān)。

2.3 阿德福韋酯致范可尼綜合征的治療

對(duì)于長(zhǎng)期使用阿德福韋酯的患者，出現(xiàn)范可尼綜合征后，首先要調(diào)整抗乙肝病毒藥物，結(jié)合既往抗病毒藥物的應(yīng)用情況及乙肝病毒耐藥史，將阿德福韋酯停用、減量或聯(lián)合替比夫定，恩替卡韋或替諾福韋酯以及替諾福韋艾拉酚胺可作為阿德福韋酯停用后的抗病毒藥物選擇方案；其次是對(duì)癥治療，對(duì)于中重度低磷血癥合并骨痛和/或骨密度提示骨質(zhì)疏松患者給予靜脈補(bǔ)充含磷制劑或口服補(bǔ)磷，同時(shí)給予骨化三醇，血磷恢復(fù)正常后再口服碳酸鈣D3片600 ～ 1200 mg·d-1。患者被告知攝入富含磷鈣的食物，如蝦皮、牛奶等[9]。

該患者入院后，立即停用阿德福韋酯；給予碳酸鈣D3片（600 mg，qd）、骨化三醇軟膠囊（0.25 μg，qd）、注射用骨肽（100 mg，qd，ivgtt）和伊班膦酸鈉注射液（2.0 mg，ivgtt）補(bǔ)充鈣質(zhì)、調(diào)節(jié)骨代謝，防治骨質(zhì)疏松；10%氯化鉀注射液（15 mL，ivgtt）和枸櫞酸鉀口服液（20 mL，tid）補(bǔ)鉀；甘油磷酸鈉注射液（2.16 g，qd，ivgtt）補(bǔ)充血磷水平，兩周后，患者多關(guān)節(jié)痛較前改善，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)較前明顯改善。

綜上，阿德福韋酯的腎毒性并不罕見，阿德福韋酯相關(guān)腎毒性常表現(xiàn)為范可尼綜合征，早期表現(xiàn)往往不具有特異性，以多發(fā)性骨痛為初發(fā)癥狀，與肌肉和骨骼疾病癥狀相似，早期一般很難考慮到與服用阿德福韋酯相關(guān)。由于臨床醫(yī)生對(duì)阿德福韋酯引起的這一不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足，確診前患者易被誤診為骨折、多發(fā)性骨髓瘤、風(fēng)濕免疫性疾病而得不到及時(shí)有效的救治[10]，故其實(shí)際發(fā)生率很可能被低估。腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人如必要應(yīng)用此藥物時(shí)，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量或延長(zhǎng)給藥間隔至48 h或72 h一次[11]，并密切監(jiān)測(cè)腎小球?yàn)V過率[12]、血鈣、血磷等其他相關(guān)生化指標(biāo)，一旦出現(xiàn)骨痛癥狀或相關(guān)指標(biāo)異常，需停用阿德福韋酯，換用其他抗病毒藥物，并采取相應(yīng)的對(duì)癥治療。