某三甲醫(yī)院2013 – 2017年兒科328例藥品不良反應(yīng)回顧性分析

張麗麗，宋洪濤（聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025）

兒童處于快速生長發(fā)育期，因其各項生理機(jī)能的特殊性，藥物在其體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄與成人相比有較大差別，不同年齡段的兒童之間亦存在一定差異[1]。新藥臨床試驗的受試者不包含兒童，兒童用藥劑量大多是根據(jù)體重、體表面積或者年齡由成人劑量外推而來，安全性和有效性相關(guān)臨床數(shù)據(jù)較少，因此兒童更容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）。本研究利用藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)對某三甲醫(yī)院2013年1月1日- 2017年12月31日兒科上報的328例兒童住院患者ADR進(jìn)行回顧性分析，旨在探討兒童ADR的發(fā)生情況和特點等，旨為臨床用藥和風(fēng)險防范提供參考。

1 資料和方法

利用藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)提取某三甲醫(yī)院兒科于2013年1月1日- 2017年12月31日上報的328例兒童住院患者ADR，參照國家ADR監(jiān)測中心分類評價方法，對ADR的發(fā)生時間、給藥途徑、轉(zhuǎn)歸、累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)、藥品分類以及發(fā)生例數(shù)排名前10位的藥品等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。藥品分類方法參照《中國國家處方集》[2]，中成藥由于組成成分和作用靶點的多樣性，單獨分為一類；ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)采用WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集定義[3]。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

328例ADR報告中，男性199例（60.7%），女性129例（39.3%）。ADR年齡分布情況如下：新生兒期70例，嬰兒期83例，幼兒期43例，學(xué)齡前期57例，學(xué)齡期68例，青春期7例。

2.2 ADR發(fā)生時間分布

兒童住院患者用藥后ADR發(fā)生時間分布較為廣泛。用藥后5 min內(nèi)、6 ～ 30 min、31 min ～ 1 h、1 ～ 24 h、1 ～ 7 d和＞ 7 d ADR發(fā)生例數(shù)分別為5、52、42、45、144和40。用藥后1 ～ 7 d ADR發(fā)生例數(shù)最多。

2.3 ADR的轉(zhuǎn)歸

發(fā)生ADR后，醫(yī)護(hù)人員常常給予停藥，必要時予以吸氧、抗過敏或保肝治療。若引起ADR的藥品確實為治療所需而又無可替代時，綜合考慮利大于弊時，經(jīng)患者同意會繼續(xù)按原方案用藥或者減少劑量，同時給予抗過敏和減慢滴速等措施將ADR程度降為最輕。在給予適當(dāng)處理后，328例ADR報告中有32例患者痊愈，263例好轉(zhuǎn)，二者構(gòu)成比之和約為90%。詳見表1。

表1 ADR的轉(zhuǎn)歸Tab 1 Outcomes of ADR

2.4 引發(fā)ADR的給藥途徑分布

328例ADR報告中，靜脈滴注的例數(shù)最多（248例），占所有ADR例數(shù)的75.6%。其次為口服給藥60例（18.3%），靜脈注射8例（2.4%）、霧化吸入6例（1.8%）、經(jīng)眼給藥4例（1.2%）和皮下注射1例（0.3%）。

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

由表2可知，ADR累及肝膽系統(tǒng)的例數(shù)最多，主要表現(xiàn)為肝功能異常和高膽紅素血癥等；累及皮膚及附件損害的有61例；累及口腔、內(nèi)分泌和代謝異常以及耳鼻喉等系統(tǒng)損害的ADR例數(shù)較少。

2.6 引發(fā)ADR的藥物類別分布

328例ADR報告共涉及15類藥物，引發(fā)ADR例數(shù)最多的藥物類別是抗菌藥物，其次是抗病毒藥，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡藥和營養(yǎng)藥位列第3位。引發(fā)嚴(yán)重ADR例數(shù)最多的還是抗菌藥物，其次是抗病毒藥和免疫系統(tǒng)用藥，詳見表3。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 2 Distribution of systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

表3 發(fā)生ADR的藥物類別分布Tab 3 Classifi cation of drugs causing ADR

2.7 發(fā)生ADR例數(shù)排名前10位的藥品分布情況

ADR例數(shù)排名前10位的藥品分布情況見表4。其中，抗菌藥物品種最多。嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)主要涉及肝功能異常，其次是粒細(xì)胞減少和高膽紅素血癥。引發(fā)ADR例數(shù)排名前3位的藥品分別是注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉和小兒復(fù)方氨基酸注射液（19AA-I）。

表4 發(fā)生ADR例數(shù)排名前10位的藥品分布Tab 4 Distribution of top 10 drugs causing ADR

3 討論

3.1 ADR給藥途徑分布

由于兒童口服用藥依從性較差，為盡快使兒童早日康復(fù)，臨床上常采用靜脈滴注給藥。328例ADR報告中，靜脈滴注的例數(shù)最多。在兒童診療過程中，對于已證實生物利用度和代謝特點等在兒童和成人中沒有差異的藥品，學(xué)齡前期、學(xué)齡期和青春期的兒童盡量要遵循“能口服不肌注，能肌注不靜注”的給藥原則[4]。

3.2 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

以往對全院患者的ADR報告分析顯示，ADR累及的皮膚及附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害排名比較靠前，而肝膽系統(tǒng)損害排名靠后[5-7]。王絢等[8]和李洪燕等[9]對兒童ADR的分析結(jié)果和成人相似，ADR累及例次排名第一位的是皮膚及附件損害[8-9]。但對我院兒童住院患者，ADR累及肝膽系統(tǒng)損害（肝功能異常和高膽紅素血癥等）的例次最多，其次是皮膚及附件損害，隨后為胃腸系統(tǒng)損害。造成這種差異的原因很可能是發(fā)生ADR的兒童年齡構(gòu)成不同。在王絢等[8]的研究中，ADR報告年齡段分布情況如下：0 ～ 2歲的構(gòu)成比為39.6%，3 ～ 5歲的構(gòu)成比為29.36%。李洪燕等[9]的研究中顯示，引發(fā)ADR的年齡新生兒構(gòu)成比為0.4%，嬰兒構(gòu)成比為33.6%，2 ～ 11歲的構(gòu)成比為64.0%。本研究中，涉及ADR的年齡段分布情況如下：新生兒的構(gòu)成比為21.3%，嬰兒的構(gòu)成比為25.3%，幼兒13.1%，合計構(gòu)成比為59.7%。

兒童的血漿白蛋白濃度低，結(jié)合力較弱，加上部分內(nèi)源性物質(zhì)可以競爭性結(jié)合血漿白蛋白，造成藥物游離濃度增加，容易發(fā)生ADR。兒童肝臟代謝功能不足，腎小球濾過率和腎小管分泌功能發(fā)育不全，這些因素很可能會導(dǎo)致血藥濃度增高，藥物在體內(nèi)半衰期延長，增加了發(fā)生ADR和嚴(yán)重ADR的概率。同時，新生兒和嬰幼兒的膽紅素和血漿白蛋白結(jié)合力較弱，遇到結(jié)合力較強(qiáng)的藥物會將已結(jié)合的膽紅素競爭性替換出來，產(chǎn)生高膽紅素血癥[1]。

3.3 發(fā)生ADR的藥物類別分布和排名

發(fā)生ADR例數(shù)最多的藥物類別是抗菌藥物，其次是抗病毒藥物。兒童易發(fā)生感染，所以抗菌藥物和抗病毒藥物的使用例數(shù)很多，此兩類藥物的ADR例數(shù)也較多。兒童發(fā)熱的鑒別診斷范圍較成人窄，并且血、痰、尿培養(yǎng)都有一定的難度，難以確定致病菌和耐藥菌，所以臨床醫(yī)生多采用高效廣譜抗菌藥物，如頭孢哌酮、頭孢曲松和美羅培南等。特別是當(dāng)新生兒出現(xiàn)吸入性肺炎和菌血癥時，在不能確定致病菌的情況下，為挽救新生命，臨床上常采用高效廣譜抗菌藥物，隨著使用例數(shù)的增加，這些藥物所致ADR例數(shù)也相應(yīng)增加。頭孢類藥物采用微生物發(fā)酵或半合成法，可能帶有抗原或半抗原雜質(zhì)，兒童對此類藥物容易產(chǎn)生過敏[10]。有些藥物需要每日多次給藥（例如：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉兒童用藥需每天2 ～ 4次），在病例分析中發(fā)現(xiàn)有些醫(yī)生將日劑量單次給藥，造成短時間內(nèi)藥物濃度過高從而發(fā)生ADR。

小兒復(fù)方氨基酸注射液（19AA-I）在ADR所涉及的藥物中位列第3位。其中嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重過敏反應(yīng)（2例）、肝功能異常（1例）、高熱（1例），與他人報道結(jié)果相一致[11-12]。ADR的產(chǎn)生可能跟滴注速度過快有關(guān)，因為該藥為高滲溶液，需要緩慢滴注，滴注速度過快可引起靜脈炎、惡心、嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)。因此，建議臨床在使用該藥時，需要跟患兒家長強(qiáng)調(diào)緩慢滴注，不可隨意調(diào)快滴速。該藥品輔料中含有亞硫酸氫鈉，可能會誘發(fā)過敏反應(yīng)（尤其是哮喘患者），故應(yīng)慎用于過敏體質(zhì)兒童，在用藥初期醫(yī)護(hù)人員和家長應(yīng)嚴(yán)密觀察兒童的反應(yīng)。

3.4 應(yīng)對措施

醫(yī)院如有條件，可引進(jìn)合理用藥軟件對每一張?zhí)幏剑ɑ蛎織l醫(yī)囑）進(jìn)行實時審核，對不合理處方（醫(yī)囑）進(jìn)行實時干預(yù)。同時應(yīng)加強(qiáng)藥師的隊伍建設(shè)，通過定期培訓(xùn)和考試等敦促藥師提高自身專業(yè)素養(yǎng)，做好處方（醫(yī)囑）審核工作。

做好宣教，增強(qiáng)ADR防范意識，增加醫(yī)護(hù)人員上報ADR的主動性。藥師要及時統(tǒng)計分析近期的ADR，對發(fā)生ADR或者嚴(yán)重ADR例數(shù)較多的藥品及時在醫(yī)院內(nèi)部通告，引起警戒，并對這些藥品進(jìn)行重點審核和處方專項點評，以促進(jìn)藥品在臨床合理安全使用，避免濫用，減少ADR的發(fā)生。在人員和條件允許的情況下，對引發(fā)ADR較多的藥品和既往發(fā)生過嚴(yán)重ADR的藥品，根據(jù)已發(fā)表的兒童群體藥動學(xué)/藥效學(xué)研究，結(jié)合患兒的年齡、體重和腎功能等，利用蒙特卡洛模擬為不同體重、不同年齡、不同肝腎功能等的兒童制定個體化的初始給藥方案。加強(qiáng)兒童治療藥物濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果和既往文獻(xiàn)研究，利用群體藥動學(xué)和最大后驗貝葉斯估算法為患者精確地調(diào)整劑量，使藥物濃度保持在適宜的范圍內(nèi)。

在用藥過程中，家長和醫(yī)護(hù)人員要密切關(guān)注兒童的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常情況及時報告和處置，以將ADR對兒童的傷害降到最低。