321例藥源性橫紋肌溶解癥分析

馬曉菲，劉星辰（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部南樓藥房，北京 100853）

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RL）又稱肌肉溶解，發(fā)病機制是在毒理學(xué)刺激或機械刺激下，骨骼肌細(xì)胞破裂釋放肌紅蛋白引起系統(tǒng)代謝異常[1]。血液中的肌紅蛋白經(jīng)肝腎濾過時堵塞肝腎，造成肝腎功能損傷，進(jìn)而出現(xiàn)急性管狀骨疽、腎衰等病變[2]。藥源性RL是獲得性毒理學(xué)刺激引發(fā)的橫紋肌損傷，據(jù)統(tǒng)計有80%的RL是藥源性RL，這其中20%是因酒精攝入過量導(dǎo)致[3]。有關(guān)藥源性RL的發(fā)生率研究并不完善，因此筆者統(tǒng)計2000年 - 2018年我國有關(guān)藥源性RL的相關(guān)文獻(xiàn)，分析發(fā)病人群，發(fā)病特征等，旨為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

以“橫紋肌溶解癥”、“藥源性”為主題詞檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫2000年 - 2018年有關(guān)藥源性RL的文獻(xiàn)報道。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：服用藥物后出現(xiàn)肌痛、肌無力，肌酸激酶（creatine kinase，CK）值超過正常值上限的10倍；尿檢深棕色、有肌球蛋白，腎功能障礙；文獻(xiàn)明確證實為橫紋肌溶解癥病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：納入排除標(biāo)準(zhǔn)不明確、個別案例、非病例研究、統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析不合理、重復(fù)性病例報告。檢索后符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共計101篇，共321例藥源性RL病例。利用Excel軟件，將入選病例的患者年齡、性別、引發(fā)RL藥物類別、用藥后出現(xiàn)RL的時間等信息進(jìn)行分類統(tǒng)計，重點分析藥源性RL發(fā)生的高危人群特征。

2 結(jié)果

2.1 RL患者的年齡和性別分布情況

321例藥源性RL病例中，男性168例（52.34%），女性153例（47.66%），男女比例為1.10∶1。根據(jù)2018年聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織（WHO）提出新的年齡分段將患者年齡段，分為：44歲以下為青年人，45歲至59歲為中年人，60歲以上為老年人。藥源性RL患者年齡最小16歲，最大88歲。青年患者56例（17.45%），中年患者87例（27.10%），老年患者178例（55.45%），老年患者發(fā)病率較高，其中以60 ～ 70歲發(fā)病率最高，共計83例（25.85%），詳見表1。

表1 藥源性RL患者的性別和年齡分布情況Tab 1 Distribution of gender and age of patient with druginduced RL

2.2 用藥后出現(xiàn)RL時間分布

321例藥源性RL病例中，RL出現(xiàn)時間最短是在1次用藥10 h后出現(xiàn)，最長是在用藥2年出現(xiàn)。275例（85.67%）為用藥1個月內(nèi)出現(xiàn)RL。詳見表2。

表2 RL出現(xiàn)時間分布Tab 2 Distribution of RL appearance time

2.3 藥源性RL涉及藥物種類分布

本次統(tǒng)計共涉及12種藥物，他汀類藥物引發(fā)RL共計196例（61.06%），苯氧酸衍生物類101例（31.46%），其他24例（7.48%），他汀類引發(fā)RL的病例最高，詳見表3。

2.4 并發(fā)癥及預(yù)后

321例藥源性RL中共出現(xiàn)114例并發(fā)癥，113例治療后好轉(zhuǎn)，1例因多器官衰竭死亡。詳見表4。

表3 引發(fā)藥源性RL分類Tab 3 Classifi cation of drug-induced RL

表4 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸率比較Tab 4 Comparison of prognosis rate of adverse reaction

3 討論

RL是指可影響橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)的獲得性或遺傳性疾病，發(fā)病常伴有急性腎衰和代謝失調(diào)。RL的臨床癥狀有肌痛、肌肉痙攣、水腫、惡心、尿液呈醬油色等。患者發(fā)病時血紅蛋白含量升高，CK含量明顯上升，CK含量可高于正常值10倍以上。發(fā)病初期患者主要表現(xiàn)為高鉀血癥、高尿酸血癥、高磷酸血癥，不及時治療可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。臨床檢查時CK含量是衡量是否患有RL的重要指標(biāo)。

3.1 藥源性RL病例性別年齡分布特征

從表1中可看出，藥源性RL發(fā)病男女比例為1.10∶1，男性患病率略高于女性。覃洪艷等[5]研究稱，男性患者耐肌痛能力要高于女性，因此RL患者中男性患者RL更嚴(yán)重。而本次研究中女性藥源性RL發(fā)病率略低，也與女性患者及時察覺肌痛并及時檢查有關(guān)，同時男性患者酗酒比例較多，因此臨床治療時，需及時提醒男性患者戒酒同時注意肌痛癥狀，及時檢查血清CK含量[6]。年齡分布結(jié)果顯示，發(fā)病人群最高為45 ～ 59歲年齡段，其次為60 ～ 70歲，中老年患者發(fā)病率較高。這是因為中老年人易患高血壓、高血脂，服用調(diào)血脂類藥物概率較大，因此藥源性RL發(fā)病率明顯高于其他年齡段[7]。而45 ～ 59歲為60歲以下的中年人群，這與近年來人們飲食結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，高熱量食物攝入過多導(dǎo)致高血脂、高血壓患者逐步年輕化，因此這一年齡段的患者更需注意日常生活習(xí)慣，才可從根本上預(yù)防藥源性RL的發(fā)生[8]。

3.2 藥源性RL發(fā)病時間分布特征

從表2可看出，321例藥源性RL病例有275例（85.67%）為用藥1個月內(nèi)發(fā)病，其中最短RL發(fā)生在用藥10 h后出現(xiàn)，用藥1個月以內(nèi)是藥源性RL的高發(fā)區(qū)，分析原因可能是在用藥初期患者存在擅自增加藥物劑量、換用藥物、聯(lián)用其他藥物等問題，需在用藥初期加強用藥教育，科學(xué)用藥，提醒患者發(fā)現(xiàn)身體不適及時就診。用藥超過1年時，RL的發(fā)病率有所回升，分析原因可能是長時間用藥伴隨年齡增長，機體對藥物的耐受性下降，因此易發(fā)生副反應(yīng)，因此RL發(fā)病率開始上升。

3.3 引發(fā)RL藥物種類分析

本次檢索病例共涉及12種藥物，其中他汀類藥物引發(fā)RL共計196例（61.06%），苯氧酸衍生物類101例（31.46%），其他24例（7.48%），以他汀類引發(fā)RL的數(shù)量最高，這是因為他汀類調(diào)血脂藥為羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，對橫紋肌具有直接毒性，易導(dǎo)致RL[9]。Wen等[10]報道稱，他汀類藥物與環(huán)孢素、煙酸衍生物、紅霉素、克拉霉素等聯(lián)用時，因影響細(xì)胞色素P450酶系從而提高RL發(fā)生率。本次檢索也發(fā)現(xiàn)他汀類與紅霉素、吉非貝齊導(dǎo)致RL的病例，但因總體數(shù)量有限，總例數(shù)未超過單用他汀類藥物，因此不能排除聯(lián)合用藥會增加RL發(fā)病率。

據(jù)統(tǒng)計，可引起肌肉損害的藥物有150多種，多數(shù)發(fā)病原因是藥物濫用[11]。本次研究中苯氧酸衍生物引發(fā)的RL例數(shù)也占有較大比例，這是因為苯氧酸衍生物類藥品是臨床較常用的調(diào)血脂藥。表3結(jié)果顯示，非諾貝特引發(fā)RL例數(shù)較多。非諾貝特是第三代苯氧酸衍生物類調(diào)血脂藥物，其調(diào)血脂作用強。非諾貝特可通過激活過氧化物酶激活型增殖體受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）來調(diào)解基因表達(dá)從而加速乳糜微粒和VLDL的代謝，進(jìn)而降低TG和LDL水平。正常使用非諾貝特毒性小，無蓄積作用，可長期使用。Matsubara等[12]研究顯示，非諾貝特與他汀類藥物聯(lián)用時易增加肌痛的發(fā)病率。本次檢索未有此類濫用藥物病例，苯氧酸衍生物病例均為單用藥。說明近年來科學(xué)用藥意識增強，長期應(yīng)用調(diào)血脂類藥物的患者具備一定用藥常識。另一類苯氧酸衍生物苯扎貝特因臨床使用不及非諾貝特普遍，因此發(fā)病例數(shù)較少。

3.4 藥源性RL引發(fā)的并發(fā)癥

長期應(yīng)用調(diào)血脂類藥物的患者需注意肌痛等癥狀，早期發(fā)現(xiàn)時應(yīng)立即停藥，不必做特殊處理即可恢復(fù)正常。藥源性RL較重者，首先需輸注大量液體，如甘露醇等利尿劑，增大排尿量[13]。靜注碳酸氫鈉，可堿化尿液糾正酸中毒，降低肌紅蛋白對腎小管造成的栓塞性損害。采取積極治療同時需預(yù)防并發(fā)癥，腎功能損傷者需及時作透析治療[14]。日常生活中，服用調(diào)血脂類藥物者為預(yù)防RL需減少酒精攝入。藥源性RL病例中，有20%為酒精攝入過量引起，因此RL患者為避免病情加重，應(yīng)當(dāng)戒酒。本研究結(jié)果顯示，321例藥源性RL有114例出現(xiàn)并發(fā)癥，其中113例經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，1例因多器官衰竭死亡，主要由于發(fā)現(xiàn)不及時，且患者年齡較高，因此病情發(fā)展迅速，未能搶救成功。

3.5 RL的治療

RL的具體治療措施如下：停藥，減少藥物刺激同時增加新陳代謝速度，防止肌肉劇烈運動，預(yù)防病情進(jìn)一步發(fā)展。病情較輕者停藥后會自行恢復(fù)，嚴(yán)重者則采用支持療法。首先，輸入大量0.9%氯化鈉注射液，直到患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，CK ＜ 1000 IU·L-1，促進(jìn)機體排尿[15]。若未好轉(zhuǎn)則靜脈滴注碳酸氫鈉糾正酸中毒，通過堿化尿液、稀釋血液中的肌紅蛋白來降低腎小管栓塞性損害，此方法在發(fā)病8 h內(nèi)效果較好。預(yù)防急性腎衰，當(dāng)血容量減少時及時糾正，若出現(xiàn)腎衰則立刻進(jìn)行透析治療[16]。除上述治療方法，若患者有高鈣血癥則通過口服泛醌予以緩解。

綜上，藥源性RL發(fā)病主要與服用調(diào)血脂類藥物有關(guān)，其中他汀類調(diào)血脂藥因在臨床應(yīng)用廣泛，因此導(dǎo)致RL的病例報道較多。同時藥物聯(lián)用也是引發(fā)RL的一個重要原因。建議臨床用藥時需科學(xué)用藥，尤其應(yīng)重點關(guān)注高血脂中老年人群，囑咐患者注意戒酒，發(fā)現(xiàn)肌痛應(yīng)及時檢查CK水平，及時停藥避免病情進(jìn)一步惡化。