美法兩國對超說明書用藥監(jiān)管對策及其借鑒啟示

郭俊榮，張 方（.沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 006；2.解放軍總醫(yī)院藥學部臨床藥學中心，北京 00853）

超說明書用藥（off-la bel drug use）是藥物的使用超出國家藥品監(jiān)督管理部門批準范圍，同時也被稱為藥品說明書外用法以及藥品未注冊用法[1]，主要表現在適應證、劑量、給藥途徑、給藥頻次、適用人群、禁忌癥等方面，醫(yī)學的進步和創(chuàng)新與藥品說明書更新的滯后是超說明書用藥的主要原因。臨床上因現有藥物無法滿足棘手疾病的治療，醫(yī)生在循證證據充足、患者知情同意的情況下，往往會超說明書用藥。超說明書用藥因安全性不可預測，其利益/風險比未知，會給患者造成一定的潛在風險；醫(yī)生因超說明書用藥產生醫(yī)療糾紛時往往處于被動地位，帶來執(zhí)業(yè)風險；在社會保障方面，超說明書用藥相關不良事件產生的費用往往不在報銷范圍之內，增加患者經濟負擔。

我國對超說明書用藥監(jiān)管體系比較薄弱，相比來說，美國有最嚴格的監(jiān)管體系來保護患者權益，法國在繼苯氟雷司事件后也加大了對超說明書用藥的監(jiān)管力度，旨在規(guī)范超說明書用藥的安全使用。目前我國對超說明書用藥醫(yī)院內部監(jiān)管對策已有相關報道[2-3]，且有些醫(yī)院內部已有規(guī)范的超說明書操作流程[4-5]，本文通過對美、法兩國超說明書用藥的監(jiān)管對策進行分析，旨為我國超說明書用藥監(jiān)管提供參考。

1 法國對超說明書用藥的監(jiān)管措施

苯氟雷司為降糖藥物，主要用于糖尿病的治療，因其有抑制食欲的功效，后作為減肥藥物在肥胖人群中使用，但是超說明書用藥引起了致命的心臟瓣膜疾病，該苯氟雷司事件使法國政府對超說明書用藥的風險引起了高度的重視。法國政府加大力度制定超說明書用藥的監(jiān)管框架，對超說明書用藥采用“臨時使用建議（temporary recommendations for use，TRU）”對策[6]。TRU為法國提供了超說明書用藥的監(jiān)管程序，它旨在通過建立超說明書用藥患者監(jiān)測程序和數據收集，規(guī)范藥品上市許可（marketing authorization，MA）外的使用范圍，用于暫時監(jiān)督未獲許可適應證藥物的處方。TRU目的是對超說明書使用的藥品給予相對較長的觀察期，以評估超適應證使用藥物的益處和風險，并收集科學嚴謹的數據以確保超說明書用藥的安全性。TRU包括的藥品一般用于罕見疾病 或棘手疾病的治療，常用于腫瘤學、血液學及傳染性疾病。

1.1 政府部門對超說明書用藥的監(jiān)管

臨床上在面對某些棘手疾病治療，且沒有其他適合的藥物可用時，法國藥品管理機構（French Medical Regulatory Authority，ANSM）將適應證外藥品授權TRU。ANSM由衛(wèi)生部、社會保障機構、高級衛(wèi)生局、國家癌癥研究所、稀有疾病研究中心等組成。

在超說明書使用藥物納入TRU前需收集有力的科學證據，包括高質量的流行病學研究，但是如果僅有個別案例證據或等級差的研究，則必須開展進一步的臨床試驗。處于TRU的藥品，如果發(fā)現對公眾健康有潛在風險或缺乏對患者的隨訪，ANSM可以采取修改、暫停或撤銷TRU的決定；如果存在積極的治療效果，ANSM將評估制藥企業(yè)和學術研究機構提供的數據，建立患者隨訪的機制，收集超說明書用藥的有效性和安全性數據，并將實際使用數據情況向政府機構部門匯報。

1.2 設立超說明書用藥委員會

ANSM雖然采用了一種有效的機制來控制醫(yī)學上有相對穩(wěn)定的數據支持合理的超說明書用藥，然而這種機制有其局限性，并且將無法控制所有超說明書用藥。因此有研究組織[6]建議設立超說明書用藥委員會以評估所有超說明書用藥情況，并執(zhí)行以下任務：1）通過咨詢和分析現有數據庫和查閱國際科學文獻來監(jiān)測超說明書用藥處方；2）研究風險人群的群體藥代動力學數學模型，如兒童、老年患者、懷孕婦女等；3）實施和監(jiān)督TRUs的職能；4）在公共健康衛(wèi)生領域實施監(jiān)測超說明書用藥的機制；5）通過對衛(wèi)生保健專業(yè)人員發(fā)送信件、網絡出版物、超說明書用藥情況等方式向不同健康行為者進行教育計劃和交流等。

法國相關研究小組對超說明書用藥提出了相關建議[7]，具體如下：1）跟蹤和監(jiān)測超說明書用藥；2）追蹤臨床試驗中超說明書處方的風險，加強公共研究；3）報告不合理使用超說明書處方，特別是有安全隱患的處方；4）對采用TRU的患者強化監(jiān)測隨訪；5）動員所有衛(wèi)生當局，如法國衛(wèi)生最高委員會（French National Authority for Health，HAS），ANSM和衛(wèi)生產品經濟委員會（Economic Committee for Health Products，CEPS）等，并確保在衛(wèi)生部的監(jiān)管下對超說明書用藥進行協(xié)調；6）將超說明書用藥信息及時告知患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員，使患者有知情權，并提高臨床對超說明書用藥的風險防范意識。

1.3 建立共享數據庫

識別超說明書用藥有很多來源，但尚未結構化。超說明書用藥處方較難追蹤，因此為了識別超說明書用藥處方，必須共享數據庫。

數據庫一般從追蹤藥物警戒、醫(yī)院藥物監(jiān)測、制藥行業(yè)的銷售數據庫或市場調查等中獲取。但是，這些不同資源往往是獨立的，尚未共享?？茖W文獻可能會過度強調對公眾宣傳超說明書用藥的做法，此外，媒體上也可能出現一些對超說明書用途的宣傳，需進一步核實分 析，以防止超說明書用藥信息對大眾的誤導。

1.4 藥品生產企業(yè)對超說明書用藥的監(jiān)管

在法國，法律賦予制藥公司有監(jiān)督超說明書用藥的責任和義務，制藥公司必須監(jiān)督上市后藥物處方的使用情況，并確保藥品按照說明書的規(guī)定使用，并且不得將未經許可的適應證藥品推銷給他人。如果觀察到非常規(guī)處方，制藥公司必須立即通知ANSM，并采取一切適當措施通知醫(yī)療保健專業(yè)人員，以防止超說明書用藥的發(fā)生。法國政府鼓勵制藥公司收集超說明書用藥的相關可靠證據數據以擴大其上市藥品的授權范圍。TRU使用期間，制藥公司需密切監(jiān)測患者的隨訪數據，以收集足夠的安全性和有效性數據來擴大MA，同時并為超說明書用藥患者的監(jiān)測提供資金支持，并為患者因超說明書用藥產生的損害給予資金補償。

2 美國對超說明書用藥的監(jiān)管

在美國，醫(yī)生可以超說明書使用藥物，但制藥商不能給醫(yī)生宣傳超說明書用藥的方法，FDA盡量在為醫(yī)生提供自由的最佳臨床判斷和防止制藥商不恰當地影響處方決策之間取得平衡。FDA法規(guī)旨在確保藥品廣告和來自臨床經驗的實踐證據真實可靠，無誤導性，這些法規(guī)適用于期刊、報紙、雜志、廣播、電視等的廣告。FDA除了對制藥公司在互聯網上發(fā)布的藥物信息進行監(jiān)管，還對直接分發(fā)給醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者的材料進行審核。FDA法規(guī)規(guī)定藥品廣告不得忽略重要事實或夸大藥品療效，必須在功效、副作用、禁忌癥和警告的披露之間達到公正的平衡。

2.1 對制藥廠商超說明書促銷行為的監(jiān)管

藥品生產企業(yè)為了追逐藥品帶來的巨額利潤，常常擴大藥品促銷[8]。由于藥品注冊時只批準一種適應證，其他潛在的適應證由于數據有限而未被批準，藥品生產企業(yè)將一些未被注冊的適應證透露給醫(yī)生和患者，以增加藥品使用范圍，增加銷量[9]。如果允許制藥商對藥品進行超說明書促銷，制藥商會盡可能獲得最低的藥品要求標準，從而用最低標準來影響處方過程，削弱了FDA對處方的安全性和有效性審核評估的力度。

FDA通過直接監(jiān)督來控制處方藥的促銷，并得到聯邦執(zhí)法部門的支持。FDA要求制藥商提交并審核其宣傳材料，制藥商的宣傳聲明必須遵循藥品說明書上批準的適應證，并且不得夸大藥品功效或低估藥品風險，以確保宣傳材料準確地總結藥物的適應證和風險。FDA可以命令將其認為超說明書的材料從市場撤出，并對制藥商當眾公開警告。

2.2 超說明書用藥參考信息的許可來源

盡管FDA禁止制藥公司宣傳藥品用于未被批準的內容，但醫(yī)生在超說明書用藥時可參考以下信息來源：1）相關資料和藥物信息參考：美國的超說明書用藥可以參考的權威資料主要有美國醫(yī)學協(xié)會出版的《藥物評價》；《美國藥典》等。2）期刊文章：藥品上市后，制藥公司研究人員繼續(xù)開展臨床試驗，以開發(fā)藥物的新用途，將研究數據公開發(fā)表于期刊文獻。3）醫(yī)療聯絡人：FDA允許制藥公司對醫(yī)師為了尋求證據以支持超說明書治療做出解答，公司提供的解答必須是非促銷性的，并且可能包括期刊文章、處方建議，銷售代表可以向醫(yī)療保健人員提供同行評審的期刊文章，但不允許使用它們來推廣公司產品。4）網站：互聯網訪問信息的便利性對制藥商、處方醫(yī)師和患者來說是一個優(yōu)勢，美國食品和藥物管理局建議應該在網頁上顯示藥物的黑匣子警告信息，并標注處方信息。

2.3 對醫(yī)師的監(jiān)管

對醫(yī)師的處方行為進行監(jiān)測，應考慮多種因素，包括循證醫(yī)學證據、是否受藥品促銷信息的影響以及處方藥品可能存在的報銷障礙，以避免藥物的不合理使用，保護患者免于不安全或無效的超說明書用藥，防止臨床上醫(yī)療事故的發(fā)生，確保醫(yī)生在沒有制藥商促銷的壓力下根據自己的科學評估合理地超說明書使用藥品。

越來越多的國家和地區(qū)正在考慮采用陽光法律[10]，該法律要求披露醫(yī)生和藥品生產商之間的財務關系，使醫(yī)療專業(yè)人員和制造商之間的任何不適當的關系被識別，立法應限制或禁止制藥商向醫(yī)生贈送禮物，醫(yī)療銷售代表應遵守行為守則，不得參與欺騙性或誤導性的營銷活動。

醫(yī)生應了解患者的疾病狀態(tài)、最佳可用醫(yī)學循證證據以及藥品不良反應等，以為患者選擇合適的藥物。當通過聯邦渠道無法獲得超說明書用藥信息時，醫(yī)生可依賴藥物專業(yè)組織、同行評議的醫(yī)學期刊和共識指導方針來協(xié)助方案的制定。

執(zhí)業(yè)醫(yī)師在為患者選擇超說明書藥物時，應提供權威的循證醫(yī)學證據，確保所選用的超說明書用藥方案為最佳使用藥物，且其有效性和安全性能得到保障，將風險降至最低。同時，在激烈的醫(yī)患關系背景下，患者應具有超說明書用藥的知情權，應被告知超說明書用藥的不確定性，并參與整個復雜的決策過程。

3 對策和建議

超說明書用藥應有高質量的循證證據做支持，需經過倫理委員會的批準，并獲得患者的知情同意書，建議我國醫(yī)療機構在評估超說明書用藥使用的適宜性時參考國外文獻[11]中圖1所示流程，將超說明書用藥風險降至最低。針對我國目前超說明書用藥監(jiān)管比較薄弱的情況，借鑒美、法兩國監(jiān)管對策，提出以下建議。

圖1 超說明書用藥使用的適宜性評估流程圖Fig 1 Flow chart of assessing appropriateness of off-label medicine use

3.1 明確超說明書用藥的法律地位

由于超說明書用藥的存在有其合理性和必然性，但缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范，應出臺相關法律法規(guī)，使醫(yī)生在診療過程中做到有法可依，保障醫(yī)生的權益，提高醫(yī)生合理使用超說明書用藥的積極性，為醫(yī)學的創(chuàng)新和發(fā)展增加動力。

3.2 規(guī)范化管理藥品說明書

政府部門應該完善和規(guī)范藥品說明書的審批，確保藥品說明書的全面性、科學性、準確性。藥品生產企業(yè)應對上市后藥品進行再評價，收集藥品不良反應、超說明書用藥的安全性和有效性及不良事件，若某種藥品的超說明書用藥被廣泛認可，政府部門應該開辟快速通道，加強藥品注冊和藥品再評價的聯系，鼓勵同一藥品生產企業(yè)聯合研究，減少制藥企業(yè)的資金投入，縮短審批周期，提高制藥企業(yè)更新說明書的積極性。

3.3 醫(yī)院內部應規(guī)范超說明書用藥的操作流程

醫(yī)院內部各部門要聯合起來，藥學部門嚴格審核，藥物治療委員會和倫理審查委員會應嚴密監(jiān)督，按照超說明書用藥對患者產生危害程度、循證醫(yī)學證據等級分級管理，明確醫(yī)生超說明書用藥權限，患者知情同意要落實到位，提高醫(yī)生合理使用超說明書用藥的積極性，同時規(guī)避執(zhí)業(yè)風險。

3.4 開展循證醫(yī)學研究

超說明書用藥前提是有高質量循證醫(yī)學證據支持，循證醫(yī)學工作的有效開展對醫(yī)學發(fā)展功不可沒，尤其開展特殊人群的臨床試驗研究，可為超說明書用藥提供重要臨床信息。

3.5 明確臨床治療與試驗的界限

臨床超說明書用藥的前提是治療而非試驗，以患者健康考慮，有循證醫(yī)學證據支持，沒有現有藥物可選擇，患者知情同意，倫理審查要點應涵蓋研究的合法性、科學性、嚴格的試驗流程，明確補償方法和聲明利益沖突等。

3.6 加強醫(yī)務人員藥品知識培訓，避免超說明書用藥風險

臨床藥師要積極發(fā)揮用藥指導作用，對藥品的安全性、有效性、不良反應等信息能準確地提供給臨床，使醫(yī)生合理恰當選擇正確藥物，強化超說明書用藥的風險意識，保障超說明書用藥的規(guī)范性。

3.7 加強對藥品生產企業(yè)的監(jiān)管

藥品生產企業(yè)有義務對上市后的藥品進行再評價，禁止對醫(yī)生和患者進行虛假的推銷，在醫(yī)生面對超說明書用藥有疑惑時，藥品生產企業(yè)有義務將前期研究中關于藥品的信息告知醫(yī)生，以提供給醫(yī)生更多有價值的參考信息。藥品生產企業(yè)密切監(jiān)測上市后藥品的不良反應，尤其對超說明書用藥情況進行跟蹤和密切關注，追蹤療效和不良反應發(fā)生情況，建議設立基金為超說明書用藥患者給予一定的經濟補償，同時要有更新藥品說明書的意識。

3.8 加強藥品不良反應監(jiān)測

對超說明書用藥患者進行跟蹤隨訪，發(fā)現不良反應及時上報，積極干預治療，將不良反應發(fā)生的風險降至最低。