藥物超敏綜合征1例并文獻回顧

齊 婧，解 方，郝 甜，李承新（中國人民解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853）

1 臨床資料

患者，男性，18歲，體質量70 kg，因全身紅斑丘疹伴瘙癢發(fā)熱5 d，于2016年10月25日就診。2016年10月1日患者因強直性脊柱炎，口服塞來昔布膠囊0.1 g，bid；柳氮磺吡啶腸溶片1 g，tid；正清風痛寧緩釋片1片，bid。于10月17日加用阿達木單抗40 mg，qow，10月20日加用來氟米特片20 mg，qn。2016年10月21日患者出現面部及軀干紅斑、丘疹，伴瘙癢，最高體溫40.3 ℃，皮疹面積逐漸增大，累及四肢，否認其他疾病史，否認食物及藥物過敏史及家族遺傳性疾病史。

體格檢查：系統(tǒng)檢查未見明顯異常，體溫40.3 ℃。皮膚科查體：面部、軀干、四肢可見片狀水腫性紅斑、丘疹，紅斑壓之可退色，口鼻周圍可見密集針尖大小膿皰，未見明顯水皰、破潰、糜爛、結痂?；颊呖谇簧项€可見點狀黏膜充血，外陰黏膜未見明顯異常，頸部、腋下、腹股溝可觸及輕度腫大淋巴結。

輔助檢查：白細胞30.84×109·L-1，嗜酸性粒細胞直接計數1.79×109·L-1，異型淋巴細胞4%，ALT 300 U·L-1， AST 150 U·L-1，ALP 320 U·L-1，γ-GGT 330 U·L-1，乳酸脫氫酶620 U·L-1，單純皰疹病毒IgM抗體（-），EB病毒（-），柯薩奇病毒（-）。超聲示：頸部、腋下、腹股溝淋巴結均有不同程度增大。脾大：15 cm×4 cm。皮膚病理：角化過度，表皮厚度大致正常，可見單個壞死角質形成細胞，輕度海綿水腫，界面局灶空泡化變性，真皮血管腫脹，周圍炎細胞浸潤，可見紅細胞外溢，可見個別嗜酸性粒細胞。

入院診斷：藥疹，藥物超敏綜合征？

治療：停用一切可疑致敏藥物，給予甲潑尼龍（80 mg，qd，ivgtt），治療5 d，患者病情好轉，10月30日甲潑尼龍減量至40 mg，qd。11月1日患者再次出現高熱，體溫40 ℃左右，皮膚紅腫加重。復查：白細胞31.46×109·L-1，嗜酸性粒細胞直接計數4.44×109·L-1，異型淋巴細胞7%，ALT 136.2 U·L-1，AST 60.7 U·L-1，ALP 149 U·L-1，γ-GGT 150 U·L-1，乳酸脫氫酶566 U·L-1，單純皰疹病毒IgM抗體（+）?；颊甙椴《靖腥厩也∏槌霈F第二次高峰，確診為藥物超敏綜合征，此時距發(fā)病僅10 d。11月3日給予患者甲潑尼龍加量至80 mg，qd，并加用靜注人免疫球蛋白（30 g，qd）、注射用膦甲酸鈉注射液（2.4 g，tid）抗病毒，患者病情迅速穩(wěn)定好轉。11月8日將甲潑尼龍減量至60 mg，qd，11月15日給予甲潑尼龍減量至40 mg，qd；12月5日甲潑尼龍減量至32 mg，qd。2017年4月患者停用甲潑尼龍，隨訪至今未見病情反復及后遺癥。

2 討論

2.1 藥物超敏綜合征的臨床診斷標準及誘發(fā)藥物

藥物超敏綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一種具有發(fā)熱、皮疹及內臟受累三聯征的急性嚴重性藥品不良反應[1]。誘發(fā)該病的藥物主要包括抗癲癇類藥物、別嘌醇、抗生素（磺胺類、氨苯砜）、解熱鎮(zhèn)痛藥物等[2-4]，近年來新品種藥物陸續(xù)被報道可導致藥物超敏綜合征，包括治療丙型肝炎的波普瑞韋、替拉瑞韋[5-7]，腫瘤靶向藥物索拉非尼[8]、威羅菲尼[9]等。本例患者由于發(fā)病前同時服用多種藥物，暫無法明確判斷致敏藥物。

目前對于藥物超敏綜合征最常用的診斷標準是2006年日本藥物評議小組診斷標準[10]：①使用某些特定的藥物后3周以上出現的斑丘疹；②停用致病藥物之后，癥狀遷延2周以上；③體溫高于38 ℃；④伴有肝功能損害（ALT ＞ 100 U·L-1）；⑤伴有下列1項以上血液學改變：a．白細胞升高（＞ 11×109·L-1），b．出現異型淋巴細胞（＞ 5%），c．嗜酸性粒細胞升高（＞ 1.5×109·L-1）；⑥淋巴結增大；⑦HHV-6再激活。典型DIHS/DRESS：具備上述全項；非典型DHS：具備1 ～ 5項，其中第4項可表現為其他臟器的損害（如腎臟）。根據此診斷標準并結合本例患者病史、臨床表現、實驗室檢查，考慮該例為典型藥物超敏綜合征。依據2007年國際皮膚嚴重不良反應小組發(fā)布更加詳細的評分標準[11]，進一步細化評分細則，根據該評分標準患者入院時即為7分，說明雖然該評分系統(tǒng)較為復雜，但對藥物超敏綜合征的診斷敏感性較日本藥物評議小組診斷標準稍敏感。根據此兩種診斷標準，判定該患者為典型藥物超敏綜合征，且于發(fā)病早期即滿足診斷。

2.2 藥物超敏綜合征的機制及影響因素

目前藥物超敏綜合征的發(fā)病機制尚未闡明，有學者認為基因編碼的藥物相關代謝酶缺陷使藥物或其代謝產物在體內蓄積，并與體內某種蛋白相結合，進而引發(fā)一系列免疫反應。另一方面編碼免疫應答相關基因缺陷也是藥物超敏綜合征發(fā)病的一大因素，特別是關于編碼HLA分子多態(tài)性的相關基因[12]。有學者認為該病是由T淋巴細胞介導的遲發(fā)型變態(tài)反應，并在病毒感染（HHV-6、EB病毒、巨細胞病毒等）的因素下激發(fā)或加重該種變態(tài)反應[13-14]。病毒再燃是藥物超敏綜合征的重要特點，43% ～ 95%藥物超敏綜合征患者可檢測出HHV-6感染[15-16]。有研究推測皮膚是HHV-6再燃的原發(fā)部位[17]，單核前體細胞中含有潛伏HHV-6，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）引導游離單核細胞前體進入皮膚，并將HHV-6傳遞至皮膚固有CD4+T細胞，有研究表明在藥物超敏綜合征患者的皮膚和血液中均可檢測出豐富的HMGB1[18]，且藥物超敏綜合征患者較其他重癥藥疹患者CD4+T細胞可以表達較多CD134，CD134是HHV-6的細胞受體[19]，因此推測皮膚是HHV-6再燃的原發(fā)部位。

2.3 藥物超敏綜合征的臨床表現

藥物超敏綜合征的潛伏期通常為應用致敏藥物后的10 ～ 42 d，平均為22 d[2-3]。該病通常以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，起病急，發(fā)展快，多數患者伴淋巴結腫大，通常累及2個區(qū)域以上淋巴結。藥物超敏綜合征的患者中并非所有患者均出現皮損，約73%出現皮損[20]，且皮損大多無特異性。皮損通常為紫紅色浸潤性紅斑、斑塊，顏面部水腫是該病的特征性表現，約76%的患者存在顏面部水腫[21]，是藥物超敏綜合征的早期預測指標[22]。約50%藥物超敏綜合征患者出現黏膜損害，其中以口腔黏膜損害最為常見[21]。本例患者皮疹表現為面部、軀干、四肢可見片狀水腫性紅斑、丘疹，口周可見密集針尖大小膿皰，口腔上顎點狀黏膜充血，均為藥物超敏綜合征皮膚的早期典型表現。

系統(tǒng)受累是該病的重要臨床表現，血液系統(tǒng)及實體器官均可受累。66% ～ 90%的患者會出現血液中的嗜酸性粒細胞增多[4,21]，27% ～ 65%患者血液中檢測出異型淋巴細胞[4,21,23]，54%患者淋巴結中檢測出異型淋巴細胞[21]。本例患者入院時嗜酸性粒細胞直接計數1.79×109·L-1，異型淋巴細胞4%，且于病情反復時該指標進一步增高。內臟損傷以肝臟最為常見，75% ～ 95%的患者出現肝臟損害[21,23]，其可能在皮損出現前發(fā)生，也可伴隨異型淋巴細胞的出現而發(fā)生，其中膽汁淤積型44%、肝細胞型23%、混合型33%。腎臟損害約占藥物超敏綜合征患者的12% ～ 40%[4,21,23]。約三分之一的藥物超敏綜合征患者存在肺部損害[21,23]，4% ～ 27%的患者存在心臟損害[24]。神經系統(tǒng)、胰腺、消化系統(tǒng)、脾臟受累偶有文章報道[4,21,25]。有文獻報道在藥物超敏綜合征治愈后數月至數年后，有部分患者出現Ⅰ型糖尿病[26]，5%患者出現甲狀腺相關疾病，包括Graves'病、橋本甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎[26-27]，其產生機制目前尚不明確。隨訪本例患者24個月，未發(fā)現后遺癥的發(fā)生。

2.4 藥物超敏綜合征的組織病理學特點

藥物超敏綜合征患者組織病理學并無明顯特異性，主要包括海綿水腫、界面皮炎、血管損傷及淺層血管周圍炎細胞浸潤[28]。幾乎所有藥物超敏綜合征患者組織病理中均會出現真皮淺層血管周圍炎細胞浸潤，部分患者可僅有此改變[28-30]，其炎細胞浸潤程度與肝臟損傷及外周血中嗜酸性細胞增多程度相關[31]。約四分之三的患者組織病理存在界面皮炎改變[28-30]，且界面改變中壞死角質形成細胞的比例與患者肝臟[32]、腎臟[30]等內臟損傷的程度有相關性。54% ～ 88%的患者病理出現血管損傷，40% ～ 80%的患者出現海綿水腫[28-30,32]。同時出現三種以上上述病理改變的患者可出現較嚴重的血液異常，且更易出現HHV-6導致的病情反復[27]。

2.5 藥物超敏綜合征的治療

本病在早年由于認識不清、治療手段缺乏，死亡率高達10%[23]，現隨著對本病認識的提高，能早期診斷該病并積極治療，因此目前該病預后良好。治療原則同一般藥疹，但較普通藥疹應用糖皮質激素量較大，且患者病情遷延，激素減量速度較慢。早期、足量、足療程的系統(tǒng)應用糖皮質激素治療可以減少疾病的波動及自身免疫異常后遺癥的發(fā)生[25,33]?？共《局委煂τ谠摬〉闹委熞埠苤匾?，因為病毒感染是該病誘發(fā)、加重及病情遷延的重要因素。對于重癥感染患者、糖皮質激素及丙種球蛋白治療無效的患者可采用血漿置換、環(huán)孢素[34]、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗[35]等治療。

綜上，藥物超敏反應綜合征是由藥物引起、病毒感染參與的一類重癥藥疹，具有潛伏期長、發(fā)熱、面部水腫性紅斑、血液系統(tǒng)受累（白細胞、嗜酸性粒細胞、異型淋巴細胞增高）、內臟損傷等特點，且病情易反復。治療遵循藥疹的治療原則，早期、足量、足療程糖皮質激素治療是關鍵，必要時可加用免疫球蛋白、抗病毒藥物等。