上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)對上市許可持有人制度認(rèn)知、意愿以及其實(shí)施中面臨障礙的調(diào)查研究

羅雅雙 高葦 張璐瑩

摘 要 目的：探索上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)對上市許可持有人（MAH）制度的認(rèn)知、意愿以及其實(shí)施中面臨的障礙，為進(jìn)一步完善該制度提供建議。方法：通過向上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)放調(diào)查問卷，收集企業(yè)對MAH制度的認(rèn)知情況、執(zhí)行意愿以及實(shí)施過程中所面臨的障礙，進(jìn)行總結(jié)并提出建議。結(jié)果：共發(fā)放問卷193份（每個(gè)企業(yè)1份），回收有效問卷180份，有效率為93.3%。上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)對MAH制度認(rèn)知得分率為40.8%，對制度整體好評率為92.2%；有89.4%的企業(yè)愿意成為MAH，85.0%的企業(yè)愿意接受委托生產(chǎn)。設(shè)備利用率低、無專門藥品研發(fā)部門的生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施MAH制度意愿強(qiáng)烈。企業(yè)認(rèn)為MAH制度實(shí)施所面臨的主要障礙為保險(xiǎn)機(jī)制不完善（173家，占比96.1%）、異地監(jiān)管難開展（162家，占比90.0%）。結(jié)論：上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)對MAH制度認(rèn)知存在一定偏差，但企業(yè)成為MAH的意愿和接受委托生產(chǎn)的意愿較強(qiáng)。針對企業(yè)不愿執(zhí)行該制度的原因，建議藥物監(jiān)督與管理部門針對各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，各地藥監(jiān)部門間需進(jìn)行及時(shí)有效地溝通和合作，形成監(jiān)管合力，進(jìn)而保證MAH制度的順利推進(jìn)。

關(guān)鍵詞 上海市；上市許可持有人；認(rèn)知；意愿；實(shí)施障礙；調(diào)查研究

中圖分類號 R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2894-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.04

ABSTRACT OBJECTIVE： To explore the cognition， willingness and implementation obstacles of pharmaceutical manufacturers to Marketing authorization holder （MAH） system in Shanghai， and to provide the suggestions for further perfecting the system. METHODS： Questionnaire survey was conducted among pharmaceutical manufacturers in China. The cognition， willingness and obstacles of pharmaceutical manufacturers to implementing MAH system were collected and summarized to put forward the suggestions. RESULTS： A total of 193 questionnaires were sent out （one cope for each manufacturer）； 180 valid questionnaires were collected with effective rate of 93.3%. Average score about the cognition of Shanghai pharmaceutical manufacturers to implement system was 40.8%； the overall positive rate for the system was 92.2%. 89.4% of manufacturers were willing to become holders， and 85.0% were willing to accept entrusted production. Manufacturing enterprises with low utilization rate of equipment and without special pharmaceutical R&D department had strong desire to implement MAH system. Enterprises believed that the major obstacles were the imperfect insurance mechanism （173 manufacturers， 96.1%） and the difficulty in monitoring the offsite （162 manufacturers， 90.0%）. CONCLUSIONS： There is a deviation in the cognition of Shanghai pharmaceutical manufacturers to MHA system， however manufacturers have strong will to become holders and accept entrusted production. For reasons that manufacturers are reluctant to implement， the drug regulatory department should strictly monitor all key points， timely and effectively communicate and cooperate to form a regulatory joint force and thus ensure the smooth progress of MAH system.

KEYWORDS Shanghai； Marketing authorization holder； Knowledge； Willingness； Implementation obstacles； Investigation and study

隨著我國藥品創(chuàng)新研發(fā)能力的不斷增強(qiáng)，現(xiàn)行藥品上市許可和企業(yè)生產(chǎn)許可“捆綁式”管理制度缺陷日益顯露，已成為制約我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的因素之一。國際上較為通行的做法是將上市許可與生產(chǎn)許可分離，即實(shí)行藥品上市許可持有人制度（Marketing authorization holder，MAH制度）[1]。MAH制度能在一定程度上緩解目前“捆綁式”所帶來的問題，從源頭上減少制藥企業(yè)的低水平重復(fù)建設(shè)，提高新藥研發(fā)的積極性、促進(jìn)委托生產(chǎn)，從而推進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展[2]。國務(wù)院于2015年8月發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，提出了MAH制度試點(diǎn)工作要求[3]。2016年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布了《關(guān)于做好藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)有關(guān)工作的通知》，著重強(qiáng)調(diào)了MAH制度作為法律法規(guī)主體的責(zé)任[4]，標(biāo)志著MAH制度試點(diǎn)工作的正式開展。

上海市作為我國開展藥品MAH制度試點(diǎn)的10個(gè)省市之一，于2016年7月25日在全國率先出臺實(shí)施方案[5]。作為主要的申請者和受托方，上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)對MAH制度的認(rèn)知情況如何，是否有實(shí)施意愿、實(shí)施意愿受到哪些因素的影響，以及MAH制度實(shí)施存在哪些障礙，值得進(jìn)一步研究。筆者在本研究中對此進(jìn)行調(diào)查，為進(jìn)一步完善該制度提供意見。

1 研究方法

1.1 問卷調(diào)查

通過上海市醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會以郵件形式向上海市全部藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)放調(diào)查問卷。本次調(diào)查問卷內(nèi)容主要包括企業(yè)基本情況（包括企業(yè)性質(zhì)、人員規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)營狀況等，單選題：1～14）；對MAH制度的認(rèn)知情況（單選題：18，多選題：15～17、19）；實(shí)施MAH制度的意愿（單選題：20～22，多選題：23～24）和制度實(shí)施的障礙（多選題：25），具體內(nèi)容詳見下文。因文章篇幅所限，本次分析未涉及第4～7小題問卷填表人信息、12小題企業(yè)認(rèn)知途徑、16小題實(shí)施MAH制度的意義以及第21～22小題MAH制度企業(yè)實(shí)施進(jìn)展情況的調(diào)查。

調(diào)查對象為在上海市醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會注冊的全部藥品生產(chǎn)企業(yè)（共209家），排除主要從事藥品輔料、藥品包裝材料和制藥機(jī)械的企業(yè)（16家，有些企業(yè)經(jīng)營多種項(xiàng)目，根據(jù)其主營業(yè)務(wù)決定是否納入研究）。共發(fā)出193份問卷，每家企業(yè)由1名生產(chǎn)負(fù)責(zé)人填寫1份問卷?；厥沼行柧砉灿?jì)180份，有效率為93.3%。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析

對收回的調(diào)查問卷采用Epi Data 3.0軟件錄入，使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。對上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品MAH制度的認(rèn)知、意愿進(jìn)行描述性分析；應(yīng)用多元回歸方法分析影響實(shí)施意愿的主要因素。

2 研究結(jié)果

2.1 企業(yè)基本情況

2.1.1 企業(yè)性質(zhì)與人員規(guī)模 被調(diào)查生產(chǎn)企業(yè)中，民營企業(yè)占比最大，為35.5%，其次是國有企業(yè)（25%）、中外合資企業(yè)（20.6%）以及外商獨(dú)資（18.9%）。企業(yè)規(guī)模較大，500人以上規(guī)模的企業(yè)占比51.1%；200～500人的企業(yè)占比30.0%；50～200人的企業(yè)占比17.8%；50人以下的企業(yè)占比為1.1%。

2.1.2 企業(yè)生產(chǎn)、經(jīng)營狀況 所調(diào)查生產(chǎn)企業(yè)的經(jīng)營類別主要為化學(xué)藥品（54.0%）和生物制品（22.6%），其次為中藥（13.4%）以及醫(yī)藥器械（9.2%）。生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備利用率在50%以上的企業(yè)占比95.0%，58.9%的企業(yè)過去曾經(jīng)接受過委托生產(chǎn)。在營銷方式上，58.9%的生產(chǎn)企業(yè)由企業(yè)自行承擔(dān)銷售費(fèi)用，另外34.4%的企業(yè)主要是個(gè)人承擔(dān)，即“大包”或代理的方式；6.7%的企業(yè)以企業(yè)和個(gè)人相結(jié)合方式進(jìn)行，即企業(yè)與個(gè)人按照約定承擔(dān)費(fèi)用。被調(diào)查企業(yè)的生產(chǎn)、經(jīng)營狀況見表1。

2.2 調(diào)查對象對MAH制度的認(rèn)知情況

本研究對企業(yè)MAH制度認(rèn)知情況主要從與“捆綁式”現(xiàn)行管理制度區(qū)別、申請者類別、藥品生產(chǎn)方式三方面考察，每一方面都設(shè)計(jì)了相應(yīng)的題目進(jìn)行考察，設(shè)定企業(yè)每題完全回答正確得1分（少選得0.5分，多選/錯(cuò)選均不得分），滿分為3分。經(jīng)計(jì)算，生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)知方面平均得分為1.225分，得分率為40.8%。具體情況詳見表2～表4。

2.2.1 與現(xiàn)行藥品管理制度區(qū)別的認(rèn)知 由表2可知，生產(chǎn)企業(yè)選擇“允許研發(fā)機(jī)構(gòu)及科研人員取得藥品批準(zhǔn)文號，成為MAH”的比例為95.0%；選擇MAH所應(yīng)承擔(dān)責(zé)任（包括對藥品的安全、有效和質(zhì)量可控等全面責(zé)任）的比例為90.5%。選擇“MAH可以是多個(gè)主體”和“MAH和生產(chǎn)許可持有人必須為同一主體，不可分割”和“不清楚”的比例分別為32.2%、3.8%和1.0%。經(jīng)計(jì)算，完全回答正確的比例為32.5%。

2.2.2 對MAH申請者類別的認(rèn)知 由表3可知，生產(chǎn)企業(yè)選擇“科研人員（外籍）可以成為MAH”，即錯(cuò)誤認(rèn)知的比例為51.7%，有2.2%的企業(yè)表示不清楚。同時(shí)選擇“生產(chǎn)企業(yè)”“研發(fā)機(jī)構(gòu)”“科研人員（中國國籍）”且不選“科研人員（外籍）”的企業(yè)，即完全正確的比例為25.6%。認(rèn)識不到位之處在于認(rèn)為外籍科研人員可以成為MAH；或認(rèn)為只有生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)才能成為MAH，沒有選擇具有中國國籍的科研人員。

2.2.3 對MAH制度執(zhí)行后藥品生產(chǎn)方式的認(rèn)知 由表4可知，61.1%的生產(chǎn)企業(yè)正確知曉成為MAH后的藥品生產(chǎn)方式；4.5%的企業(yè)并不清楚試點(diǎn)后藥品生產(chǎn)方式。22.2%的生產(chǎn)企業(yè)錯(cuò)誤地認(rèn)為MAH僅能委托一家企業(yè)生產(chǎn)。

2.3 企業(yè)對MAH制度的實(shí)施意愿及影響因素分析

2.3.1 生產(chǎn)企業(yè)對MAH制度的整體評價(jià) 生產(chǎn)企業(yè)對MAH制度的整體好評率為92.2%，生產(chǎn)企業(yè)對MAH制度在現(xiàn)行法律法規(guī)體系中可操作性評價(jià)的好評率為55.0%，認(rèn)為不好的占比僅為0.6%。被調(diào)查企業(yè)對MAH制度的整體以及可操作性的評價(jià)見表5。

2.3.2 企業(yè)申請成為MAH和接受委托生產(chǎn)的意愿 被調(diào)查生產(chǎn)企業(yè)申請成為MAH和接受委托生產(chǎn)的意愿均較高：89.4%的企業(yè)愿意成為MAH，85.0%的企業(yè)愿意接受委托生產(chǎn)。生產(chǎn)企業(yè)不愿意接受委托生產(chǎn)的主要原因是企業(yè)自身不存在閑置設(shè)備（37.0%）、擔(dān)心影響企業(yè)品牌建設(shè)（33.3%）、可能會對自身產(chǎn)品造成交叉污染（11.1%）、無法獲得最終銷售利潤（14.8%）。由此可見，影響生產(chǎn)企業(yè)不愿意接受委托生產(chǎn)的主要原因還是設(shè)備使用率、品牌建設(shè)等企業(yè)自身的情況。被調(diào)查企業(yè)申請成為MAH和接受委托生產(chǎn)的意愿調(diào)查結(jié)果見表6。

2.3.3 實(shí)施意愿的影響因素分析 通過對因變量生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施MAH制度意愿（是或否，二分類變量），與自變量企業(yè)對MAH制度的認(rèn)知情況，以及企業(yè)自身生產(chǎn)經(jīng)營狀況等因素進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果分析影響意愿的因素主要包括：①設(shè)備利用率，取值為1表示利用率為50%以上，相反0表示在50%以下；②有無研發(fā)部門，取值為1表示有自己的研發(fā)部門，0表示沒有自己的研發(fā)部門；③營銷方式，取值為1表示企業(yè)有自己的銷售部門，相反0表示采用“大包”或代理銷售。其結(jié)果顯示，生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施MAH制度的意愿受到其設(shè)備利用率情況、研發(fā)部門等因素的影響（P<0.05），而不受企業(yè)對MAH制度的認(rèn)知、營銷方式等因素的影響（P>0.05）。生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備利用率越低，越愿意實(shí)施MAH制度；沒有獨(dú)立藥品研發(fā)部門企業(yè)實(shí)施MAH制度的意愿更強(qiáng)烈。被調(diào)查企業(yè)實(shí)施MAH制度意愿的影響因素分析見表7。

2.4 MAH制度的實(shí)施障礙

結(jié)合國外藥品MAH制度實(shí)施情況和我國MAH制度政策和實(shí)施現(xiàn)狀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)目前我國MAH制度政策主要存在著質(zhì)量保證、責(zé)任分?jǐn)偂⒈ｋU(xiǎn)機(jī)制、異地監(jiān)管這4個(gè)方面的問題。針對這4個(gè)方面的問題對企業(yè)進(jìn)行了調(diào)研，其結(jié)果顯示，生產(chǎn)企業(yè)更加重視保險(xiǎn)機(jī)制和異地監(jiān)管這兩方面問題，其中保險(xiǎn)機(jī)制占96.1%，異地監(jiān)管占90.0%。被調(diào)查企業(yè)對MAH制度實(shí)施障礙的分析見表8。

3 討論

3.1 上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)對MAH制度認(rèn)知存在一定偏差

通過對被調(diào)查企業(yè)對認(rèn)知方面的綜合考察，可以發(fā)現(xiàn)上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)目前尚未建立對MAH制度正確且全面的認(rèn)知，普遍存在對制度內(nèi)容有認(rèn)知上的誤區(qū)，例如，存在著MAH可以是多個(gè)主體、只能委托一家企業(yè)生產(chǎn)等錯(cuò)誤認(rèn)知。本文的結(jié)論與文獻(xiàn)[6]報(bào)道基本一致，即在MAH制度進(jìn)行試點(diǎn)的過程中發(fā)現(xiàn)，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)人員對MAH制度認(rèn)知存在問題；對于實(shí)施過程中的責(zé)任明晰、相關(guān)法律界定等內(nèi)容缺乏更深的理解，導(dǎo)致MAH制度實(shí)施過程遇到障礙。故政府應(yīng)加強(qiáng)對政策制度的宣傳，以提升企業(yè)對MAH制度的知曉情況。

3.2 上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行MAH制度的意愿較強(qiáng)

上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)申請成為MAH的意愿較強(qiáng)，且受到很多因素的影響，包括對MAH制度認(rèn)知、設(shè)備利用率情況以及是否有單獨(dú)的研發(fā)部門等。認(rèn)知程度越高、設(shè)備利用率越低、有專門研發(fā)部門的企業(yè)成為MAH意愿越強(qiáng)烈。其中，企業(yè)不愿意實(shí)施MAH制度的原因主要包括：自身不存在閑置設(shè)備、一旦接受委托生產(chǎn)的藥品發(fā)生質(zhì)量問題，影響自身品牌建設(shè)。通過對國外藥品MAH制度的經(jīng)驗(yàn)借鑒[7]，政府應(yīng)構(gòu)建藥品MAH制度下的藥品安全責(zé)任分配體系來保證責(zé)任明確，從而從根源上解決影響企業(yè)不愿執(zhí)行MAH制度的問題。

3.3 企業(yè)認(rèn)為所面臨的主要障礙為保險(xiǎn)機(jī)制不完善、異地監(jiān)管難開展

我國目前除制定了不良反應(yīng)監(jiān)測制度外，完整的藥品上市后再評價(jià)體系還沒有形成。通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)認(rèn)為實(shí)施MAH制度所面臨的主要障礙是保險(xiǎn)機(jī)制和異地監(jiān)管兩個(gè)方面。在MAH制度的實(shí)施過程中，對于已經(jīng)上市的藥品仍然存在著諸多的風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)的分擔(dān)需要有商業(yè)保險(xiǎn)的參與。從上海的現(xiàn)狀來看，相關(guān)的商業(yè)保險(xiǎn)制度還有待進(jìn)一步完善；各地藥監(jiān)部門要在上市前對MAH進(jìn)行嚴(yán)格審查，并對上市后MAH的監(jiān)管能力進(jìn)行持續(xù)考察。異地監(jiān)管是開展藥品MAH制度的重要措施，藥監(jiān)部門必須重點(diǎn)對異地監(jiān)管進(jìn)行有效的推動[8]。兩地藥監(jiān)部門需進(jìn)行及時(shí)有效地溝通和合作，形成監(jiān)管合力。從上市前和上市后兩個(gè)環(huán)節(jié)嚴(yán)控藥品質(zhì)量，促進(jìn)MAH制度能夠穩(wěn)定持續(xù)推進(jìn)，進(jìn)而促進(jìn)藥品產(chǎn)業(yè)健康有序的發(fā)展[8]。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，2017年上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)對MAH制度認(rèn)知平均得分率未超過50.0%，即現(xiàn)有企業(yè)對MAH制度認(rèn)知存在問題；85%以上企業(yè)愿意成為MAH和接受委托生產(chǎn)，成為MAH和接受委托生產(chǎn)的意愿較強(qiáng)。企業(yè)實(shí)施MAH制度意愿受到設(shè)備利用率、是否設(shè)立研發(fā)部門等因素影響，認(rèn)為MAH制度實(shí)施所面臨的主要障礙為保險(xiǎn)機(jī)制不完善、異地監(jiān)管難開展等。政府部門應(yīng)針對企業(yè)不愿執(zhí)行的原因，對各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，進(jìn)而保證MAH制度的順利實(shí)施。

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（收稿日期：2018-06-11 修回日期：2018-09-03）

（編輯：劉明偉）