富馬酸替諾福韋酯單藥長期治療多藥耐藥慢性乙型肝炎患者的臨床療效及安全性分析

劉 潔，漆 俊，胥富波

根據以往臨床研究可知，慢性乙型肝炎(CHB)治療的關鍵措施主要為抗病毒治療，而目前核苷類藥物是臨床廣泛應用于治療CHB的藥物種類[1-2]，且隨著藥理學研究的不斷深入，多種核苷類藥物逐漸被人們所認識，應用種類也逐漸增多，隨著應用時間的延長，大部分患者對多種藥物逐漸產生耐藥性，其治療效果逐漸下降，故另尋安全有效的藥物治療多藥耐藥CHB患者成為目前值得重視的問題[3-4]。目前，多種藥物聯(lián)合使用已被推薦用于治療多藥耐藥CHB[5]，但有研究證實，富馬酸替諾福韋酯(TDF)單藥治療1年與TDF聯(lián)合恩替卡韋(ETV)治療1年的臨床價值比較未顯示出明顯劣勢，但關于采用TDF單藥進行長期治療多藥耐藥CHB的臨床價值尚未明確報道[6-7]。本研究回顧性分析128例多藥耐藥CHB患者的臨床資料，旨在探討TDF單藥長期治療多藥耐藥CHB患者的臨床療效及安全性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2008年12月—2012年12月我院收治的128例多藥耐藥CHB患者，男74例，女54例，年齡20～60(36.24±9.34)歲，病程1～30(16.20±6.24)年。納入標準：①所有患者均符合中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會制定的《CHB防治指南》中CHB明確診斷標準[8]；②所有患者入院前均經2種及以上藥物進行治療且均產生一定的耐藥性；③本研究經醫(yī)院倫理委員會批準；④所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書參與本次研究。排除標準：①伴有原發(fā)性其他肝臟疾病者；②存在其他系統(tǒng)嚴重疾病者；③對所用藥物及所含成分過敏者；④臨床資料不完整者。根據治療方法分為觀察組60例和對照組68例。2組性別、年齡、病程及文化程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組多藥耐藥慢性乙型肝炎臨床資料比較

注：觀察組在常規(guī)治療基礎上僅采用富馬酸替諾福韋酯單藥治療，對照組予以富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療

1.2方法 觀察組在CHB常規(guī)治療基礎上僅采用TDF(美國GILEAD公司，進口藥物注冊證號CND146773，規(guī)格：300 mg/粒，用法：溫水口服300 mg，1/d)單藥治療；對照組在CHB常規(guī)治療基礎上予以TDF(用法和用量同觀察組)聯(lián)合ETV(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片，用法：口服0.5 mg，1/d)治療。2組均治療144周。

1.3觀察指標 所有患者在治療48周和144周后均檢測丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)水平及HBeAg轉陰率、ALT復常率，評價臨床療效。記錄2組治療過程中不良反應的發(fā)生情況。

1.4檢測方法 所有患者在檢測當日清晨于空腹狀態(tài)下抽取靜脈血5 ml，通過3000 r/min離心15 min后分離血清，采用美國Beckman公司的Synch-ronlx-system自動生化分析儀和相應試劑盒檢測ALT、AST和TBIL；采用Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan(CAP/CTM)檢測系統(tǒng)(美國羅氏分子系統(tǒng)公司)檢測HBV-DNA和HBeAg[9]。以HBV-DNA<15 U/ml為臨床有效[10]。

2 結果

2.1治療前后肝功能及HBV-DNA變化情況比較 2組治療后48和144周ALT、AST、TBIL和HBV-DNA水平均較治療前下降，且治療144周后其下降程度大于治療48周(P<0.05)，但2組同時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2治療后不同時間相應指標變化情況比較 2組治療144周HBeAg轉陰、ALT復常及臨床有效率均高于治療48周(P<0.05)，但2組同時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3不良反應 2組治療過程中均對使用藥物存在良好耐受性，對照組不良反應發(fā)生率為14.7%，其中胃部不適6例，惡心3例，嘔吐1例；觀察組不良反應發(fā)生率為6.67%，其中胃部不適2例，惡心、嘔吐各1例。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.115，P=0.146)。2組不良反應在予以對癥處理或停藥后均消失。

表2 2組多藥耐藥慢性乙型肝炎治療前后肝功能及乙型肝炎病毒DNA變化情況

注：觀察組在常規(guī)治療基礎上僅采用富馬酸替諾福韋酯單藥治療，對照組予以富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療；與治療前比較，aP<0.05；與治療48周時，cP<0.05

表3 2組多藥耐藥慢性乙型肝炎治療后相應指標變化情況比較[例(%)]

注：觀察組在常規(guī)治療基礎上僅采用富馬酸替諾福韋酯單藥治療，對照組予以富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療；與治療48周比較，aP<0.05

3 討論

根據相關流行病學資料可知，我國仍屬于肝炎大國，其中乙型肝炎最常見[11]。曾有數(shù)據報道，我國目前有將近9300萬人攜帶HBV，而其中有約2000萬人為CHB患者[12-13]。CHB主要因感染HBV而導致肝臟發(fā)生炎癥及損害，當患者病情控制欠佳時可發(fā)展成為肝硬化，嚴重者可進展為肝癌，嚴重影響患者的軀體健康和生命安全，故采取安全有效的治療方案或控制CHB病情是目前臨床的研究熱點[14-16]。

本研究結果顯示，采用TDF單藥及采用TDF聯(lián)合ETV治療多藥耐藥CHB治療后其ALT、AST、TBIL和HBV-DNA水平均較治療前下降，且有部分患者出現(xiàn)HBeAg轉陰和ALT復常，達到臨床治療有效標準，由此可見，TDF和EVT對治療多藥耐藥CHB患者有一定的臨床價值。本研究結果顯示，治療144周后，2組肝功能改善及HBV-DNA水平下降及HBeAg轉陰、ALT復常及臨床有效率均較治療48周時改善和提高，但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義，提示TDF單藥在長期治療多藥耐藥CHB患者中也存在與聯(lián)合藥物治療的類似效果。TDF屬于單磷酸腺苷類似物的一種，其可在細胞內被磷酸化生成具有藥理活性的代謝產物——替諾福韋二磷酸，從而對阻止HBV病毒的復制存在一定競爭作用，進一步達到降低HBV病毒含量的效果，是目前抗病毒效力強且耐藥屏障高的藥物[17-18]。而EVT在治療CHB的過程中，其主要通過作用于HBV的反轉錄，對病毒的復制造成了一定的阻礙從而延緩病毒的復制進程，減少病毒載量，進一步使患者肝功能恢復正常[19-20]。本研究結果還顯示，2組治療后不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，且均未出現(xiàn)明顯嚴重不良事件，提示TDF單藥長期治療多藥耐藥CHB具有一定的安全性，值得臨床推廣使用。

綜上所述，TDF單藥治療多藥耐藥CHB有較顯著臨床療效和較長時間的安全性。但本研究所選樣本含量過小及研究時間過短，對該藥物藥效是否受其他因素影響尚未明確，可加大樣本含量和延長研究時間進一步深入研究。