右美托咪定對腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者炎性反應(yīng)及改善術(shù)后肺功能的效果

任偉榮，張利佳，高彥東

直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，經(jīng)腹直腸癌根治術(shù)作為目前直腸癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，已經(jīng)在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用[1-2]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其手術(shù)切除標(biāo)本的直腸系膜不完整或腸管破損會增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，特別是中低位直腸癌、肥胖、腫瘤巨大的患者[3]。近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)不斷發(fā)展和完善，腹腔鏡技術(shù)在直腸癌患者的手術(shù)治療中得到廣泛應(yīng)用。相比傳統(tǒng)開腹直腸癌根治術(shù)，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)最大限度地保留肛門和保護(hù)盆腔的神經(jīng)有明顯優(yōu)勢，可以有效降低局部復(fù)發(fā)率，但腹腔鏡手術(shù)在氣腹充氣及放氣過程中可誘發(fā)腹內(nèi)臟器缺血再灌注損傷，從而引發(fā)炎性反應(yīng)甚至造成遠(yuǎn)隔器官損傷，肺是其中易受損器官之一[4-5]。有研究報(bào)道，在腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者麻醉期間應(yīng)用右美托咪定進(jìn)行麻醉維持有細(xì)胞保護(hù)和抗炎作用，可以有效減輕氣腹導(dǎo)致的肺損傷[6]。本研究擬此作為課題進(jìn)行研究，為右美托咪定應(yīng)用于直腸癌患者的臨床治療提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年1月—2017年2月我院收治的腹腔鏡直腸癌根治術(shù)92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選患者經(jīng)直腸內(nèi)鏡和組織活檢檢查證實(shí)為原發(fā)性直腸癌；②患者及其家屬對研究內(nèi)容和治療風(fēng)險(xiǎn)充分了解，自愿簽署知情同意書，同意進(jìn)行治療研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有結(jié)直腸手術(shù)史；②合并嚴(yán)重的慢性心腦血管、肝膽、腎臟疾病、惡性腫瘤或免疫缺陷疾??；③意識、精神障礙；④因急性腸梗阻、穿孔、出血行急診手術(shù)者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥患者由于一些原因，中途退出和改變治療方案者；⑦對本研究藥物存在過敏史或藥物禁忌證。按治療方法分為研究組和對照組，每組46例。研究組男25例，女21例，年齡46～73(59.16±8.24)歲，根據(jù)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級[7]可分為Ⅰ級22例，Ⅱ級24例；對照組男26例，女20例，年齡47～74(59.27±8.13)歲，根據(jù)ASA分級可分為Ⅰ級23例，Ⅱ級23例。2組性別、年齡、ASA分級等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所選患者術(shù)前均禁食、禁飲6～8 h，在入手術(shù)室后，在局麻下快速為患者建立靜脈通路，并留置靜脈針，靜脈注射丙泊酚(Fresenius Kabi AB，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080023，規(guī)格：20 ml：0.2 g)2 mg/kg+咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980025，規(guī)格：1 ml：5 mg)0.1 mg/kg，面罩吸氧，氧流量5 ml/min，待患者安靜入睡后，連接心電監(jiān)護(hù)儀和腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測儀監(jiān)測心率、平均動脈壓(MAP)、腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)、血氧飽和度(SpO2)等生命體征，打開靜脈微量注射泵。研究組麻醉誘導(dǎo)前10 min泵入鹽酸右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090248，規(guī)格：2 ml：200 g)負(fù)荷劑量0.3 μg/kg，隨后持續(xù)泵入0.4 μg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束前30 min。對照組麻醉誘導(dǎo)前10 min給予等量的生理鹽水代替。2組均采用相同藥物進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)及維持，麻醉誘導(dǎo)給予靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，丙泊酚1.5～2.0 mg/kg，順苯磺酸阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mg)0.2 mg/kg，瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197)0.2 μg/(kg·min)，3 min后在可視喉鏡下完成氣管插管，接Ohmeda麻醉機(jī)容量控制模式通氣，潮氣量8 ml/kg，維持二氧化碳分壓(PETCO2)于35～38 mm Hg。麻醉維持予1%～2%七氟醚吸入，靜脈注射鹽酸丙泊酚4～5 mg/(kg·h)，間接靜脈注射順苯磺酸阿曲庫銨5 mg，間隔1 h硬膜外注射利多卡因(晉城海斯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H14023559，規(guī)格：2 ml：4 mg)5 ml。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1術(shù)中心率及MAP：觀察記錄2組麻醉誘導(dǎo)前即刻(T0)、氣管插管即刻(T1)、建立氣腹時(shí)(T2)、手術(shù)結(jié)束即刻(T3)、拔管即刻(T4)這5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的心率和MAP變化情況。

1.3.2炎性因子檢測：所選患者于上述5個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別抽取靜脈血2 ml，置于抗凝管中，在4℃條件中以3000 r/min的速度離心10 min，取上清液分裝于Eppendorf管中并標(biāo)記，置-80℃冰箱冷凍保存，待測。白介素-6(IL-6)與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)均采用美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的UniCel DxI 800全自動免疫發(fā)光分析儀通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行檢測，試劑盒均由北京福瑞生物工程公司提供；C反應(yīng)蛋白(CRP)采用散射比濁法進(jìn)行測定，試劑盒由福建邁特生物工程有限公司提供；所有細(xì)胞因子的具體操作嚴(yán)格按照試劑盒使用說明進(jìn)行。

1.3.3肺功能指標(biāo)檢測：所選患者于手術(shù)結(jié)束后同時(shí)行動脈血?dú)夥治?，?jì)算呼吸指數(shù)(RI)和肺泡-動脈氧分壓差[P(A-a)O2]。

1.3.4不良反應(yīng)：比較2組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1術(shù)中不同時(shí)間段心率和MAP比較 研究組T0～T4時(shí)點(diǎn)心率和MAP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組T1～T4時(shí)點(diǎn)心率均低于對照組(P<0.05)；對照組T1～T4時(shí)點(diǎn)心率高于T0時(shí)點(diǎn)(P<0.05)。研究組T1～T4時(shí)點(diǎn)MAP低于對照組，對照組T1～T4時(shí)點(diǎn)MAP均高于T0時(shí)點(diǎn)(P<0.05)。見表1。

表1 2組腹腔鏡直腸癌根治術(shù)術(shù)中不同時(shí)間段心率和平均動脈壓變化情況

注：研究組麻醉誘導(dǎo)前10 min泵入鹽酸右美托咪定，對照組麻醉誘導(dǎo)前10 min給予等量的生理鹽水代替；T0為麻醉誘導(dǎo)前即刻，T1為氣管插管即刻，T2為建立氣腹時(shí)，T3為手術(shù)結(jié)束即刻，T4為拔管即刻；與對照組比較，aP<0.05；與T0比較，cP<0.05

2.2術(shù)中不同時(shí)點(diǎn)炎性因子水平比較 研究組T0～T4時(shí)點(diǎn)IL-6、TNF-α及CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組T1～T4時(shí)點(diǎn)IL-6、TNF-α及CRP水平均高于T0時(shí)點(diǎn)(P<0.05)。研究組T1～T4時(shí)點(diǎn)IL-6、TNF-α及CRP水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腹腔鏡直腸癌根治術(shù)術(shù)中不同時(shí)點(diǎn)炎性因子水平變化情況

注：研究組麻醉誘導(dǎo)前10 min泵入鹽酸右美托咪定，對照組麻醉誘導(dǎo)前10 min給予等量的生理鹽水代替；T0為麻醉誘導(dǎo)前即刻，T1為氣管插管即刻，T2為建立氣腹時(shí)，T3為手術(shù)結(jié)束即刻，T4為拔管即刻；IL-6為白介素-6；TNF-α為腫瘤壞死因α；CRP為C反應(yīng)蛋白；與T0時(shí)點(diǎn)比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.3治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，2組RI和P(A-a)O2肺功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組治療前后RI和P(A-a)O2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療后RI和P(A-a)O2水平高于治療前(P<0.05)；研究組治療后RI和P(A-a)O2水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 經(jīng)治療后，2組均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，研究組心動過緩和寒戰(zhàn)各2例，心動過速和惡心嘔吐各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%；對照組心動過緩和惡心嘔吐各4例，寒戰(zhàn)3例，心動過速2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.26%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(χ2=0.036，P<0.05)。2組不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對癥治療或用藥時(shí)間延長，大部分不良反應(yīng)均得到緩解。

表3 2組腹腔鏡直腸癌根治術(shù)治療前后肺功能指標(biāo)比較

注：研究組麻醉誘導(dǎo)前10 min泵入鹽酸右美托咪定，對照組麻醉誘導(dǎo)前10 min給予等量的生理鹽水代替；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，cP<0.05

3 討論

隨著生活水平的提高，直腸癌發(fā)病率逐年升高。相關(guān)研究報(bào)道，直腸癌發(fā)病率已經(jīng)位列第三，僅次于肺癌與胃癌，將來很有可能超過肺癌與胃癌的發(fā)病率位列第一[8]。直腸癌病因目前臨床未明確指出，但有大量研究報(bào)道其可能病因與生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、家族遺傳因素等有關(guān)[9-11]，其治療方法主要是以外科手術(shù)為主，輔助化療、放療綜合治療[12-13]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)開啟了直腸癌治療的新時(shí)代，取得了良好效果[14]。目前，國內(nèi)結(jié)直腸外科專家通過會議討論，初步達(dá)成了共識意見，經(jīng)初步研究結(jié)果顯示該手術(shù)安全可行[15]。因直腸癌位置的特殊性，其深入盆腔，解剖關(guān)系復(fù)雜，容易導(dǎo)致患者肺功能下降及炎性因子大量釋放，影響肺的正常通氣功能，從而增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，影響患者生活質(zhì)量[16-17]。有臨床研究報(bào)道，直腸癌患者在機(jī)械通氣過程中，肺泡由于過度擴(kuò)張和反復(fù)開放閉合，會產(chǎn)生切應(yīng)力，同時(shí)手術(shù)刺激會導(dǎo)致肺萎縮而引起肺部一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，釋放大量的炎性因子[18]。因此，如何有效抑制直腸癌患者炎性反應(yīng)，改善直腸癌患者肺功能是目前臨床研究的重點(diǎn)。

鹽酸右美托咪定具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及抗交感作用，是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，鹽酸右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用主要是激動了腦干藍(lán)斑區(qū)的α2受體，鎮(zhèn)痛作用主要是作用于脊髓和藍(lán)斑核，同時(shí)該藥可減弱機(jī)體對刺激的應(yīng)激反應(yīng)，由于半衰期較短，對呼吸影響輕微，無明顯呼吸抑制的不良反應(yīng)[19]。本研究結(jié)果顯示，研究組各時(shí)點(diǎn)心率、MAP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對照組各時(shí)點(diǎn)心率、MAP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示應(yīng)用右美托咪定能有效地抑制麻醉和手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)，減少應(yīng)激激素的分泌，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，達(dá)到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感的作用。

CRP是一種急性時(shí)相蛋白，目前被認(rèn)為是反應(yīng)機(jī)體炎癥損傷最直觀的細(xì)胞因子[20]。IL-6主要由多種細(xì)胞合成與分泌的炎性因子，可誘導(dǎo)天然免疫反應(yīng)，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮多種生物學(xué)功能。近年來有研究證實(shí)，IL-6是一種能增加生物功能的細(xì)胞因子，可促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞的聚集、激活和分化，參與細(xì)胞免疫與體液免疫過程[21]。同時(shí)IL-6也是一種前炎性因子，當(dāng)發(fā)生炎癥時(shí)，IL-6不僅能夠刺激肝臟產(chǎn)生CRP，還能直接介導(dǎo)炎性反應(yīng)造成組織損傷[22]。TNF-α是主要由單核/巨噬細(xì)胞分泌的一種促炎性細(xì)胞因子，能夠殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，同時(shí)可以通過增強(qiáng)其他炎癥相關(guān)細(xì)胞因子或抑制抗炎性細(xì)胞因子的分泌而具有協(xié)同促炎效應(yīng)，是炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮核心作用的細(xì)胞因子[23]。IL-6、CRP及TNF-α等細(xì)胞因子相互影響及相互作用組成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同啟動細(xì)胞因子的級聯(lián)效應(yīng)，引起炎癥及免疫細(xì)胞聚集、激活及活化，易對肺和心臟等重要器官產(chǎn)生免疫炎癥性損傷[24]。本研究結(jié)果顯示，研究組IL-6、CRP及TNF-α水平低于對照組，提示采用右美托咪定進(jìn)行麻醉，可在一定程度有效降低直腸癌患者術(shù)中炎性反應(yīng)，改善患者炎癥癥狀，提高患者抗炎能力。同時(shí)本研究還檢測了應(yīng)用右美托咪定前后直腸癌患者的動脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，其中RI和P(A-a)O2均是反映肺彌散功能的指標(biāo)，可準(zhǔn)確地反映肺損傷程度，2種指標(biāo)的水平與肺損傷程度呈正相關(guān)，指標(biāo)水平越高，說明患者肺功能越差，肺損傷程度越嚴(yán)重[25]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后RI和P(A-a)O2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照組治療后RI和P(A-a)O2水平高于治療前，研究組治療后RI和P(A-a)O2水平低于對照組，分析其原因可能是因?yàn)橛颐劳羞涠ㄒ种屏嘶颊哐仔苑磻?yīng)，降低了炎性因子水平，從而減輕了肺組織水腫或肺表面活性物質(zhì)活性的降低，減輕了肺損傷程度。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示采用右美托咪定麻醉后，可以有效降低患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好。

綜上所述，右美托咪定可有效抑制腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者的炎性反應(yīng)，減少患者炎性因子的分泌，從而改善肺臟缺血再灌注損傷，平穩(wěn)呼吸力學(xué)和動脈血?dú)庵笜?biāo)，同時(shí)可以降低患者術(shù)后不良反應(yīng)，安全性較好。但本研究樣本量較小，且未對右美托咪定的具體抗炎機(jī)制進(jìn)行主客觀評價(jià)，因此，還需后續(xù)進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)雙盲對照研究。