小細(xì)胞肺癌免疫治療的研究進(jìn)展

管超，于莉，徐兆國(guó)，崔國(guó)元，張曉曄

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第四腫瘤科，沈陽 110022）

小細(xì)胞肺癌 （small cell lung cancer，SCLC） 是肺癌中侵襲性強(qiáng)，生長(zhǎng)速度快，早期易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌患者10%～15%［1-2］。雖然一線化療對(duì)80%SCLC患者有效，但終將出現(xiàn)疾病進(jìn)展，二線治療后暫無指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。免疫治療是依靠腫瘤患者自身免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞。此研究機(jī)制給SCLC患者帶來了希望，本文將對(duì)SCLC免疫治療機(jī)制、最新臨床試驗(yàn)結(jié)果及免疫治療的不足之處加以綜述。

1 SCLC免疫治療的機(jī)制

有研究［3］表明，機(jī)體免疫系統(tǒng)可以識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞，此為腫瘤免疫治療的理論基礎(chǔ)。腫瘤抗原蛋白借助樹突細(xì)胞的攝取和呈遞，激活T細(xì)胞，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞還可以利用保護(hù)正常組織免受炎癥反應(yīng)傷害的免疫檢測(cè)通路 （如PD-1通路）逃避免疫系統(tǒng)攻擊。因此抵抗免疫逃逸系統(tǒng)的思維方式可能會(huì)開啟腫瘤免疫治療的新篇章。

SCLC存在免疫原性，臨床患者常伴發(fā)與原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移病灶無直接關(guān)系的癥狀或體征，例如Lambert-Eaton綜合征，發(fā)生機(jī)制主要是表達(dá)于SCLC腫瘤細(xì)胞表面和正常神經(jīng)細(xì)胞表面的相同抗原產(chǎn)生的特異性免疫反應(yīng)所致。

SCLC存在免疫原性的另一證據(jù)是免疫活性與患者預(yù)后存在相關(guān)性。例如，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)D45+T細(xì)胞數(shù)目越多，SCLC患者的生存期越長(zhǎng)［4］。最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌突變負(fù)荷越大，對(duì)抑制PD-1通路的免疫治療藥物敏感性越高［5］。而SCLC具有高突變負(fù)荷的特征，因此PD-1通路抑制劑可能成為SCLC的有效治療方法。

2 免疫治療

免疫治療是指借助腫瘤細(xì)胞免疫原性激發(fā)宿主對(duì)腫瘤抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，以殺傷腫瘤細(xì)胞。由于免疫治療一旦起效療效持久，且不良反應(yīng)相對(duì)少等特點(diǎn)，倍受臨床關(guān)注?，F(xiàn)階段CTLA-4與PD-1/PD-L1是研究較為火熱的2個(gè)免疫靶點(diǎn)。

2.1 抗CTLA-4免疫治療

CTLA-4是一種表達(dá)于T細(xì)胞表面的跨膜蛋白受體，在T細(xì)胞激活的早期發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［6］。代表性藥物為依匹單抗。已證實(shí)依匹單抗可明顯延長(zhǎng)中晚期黑色素瘤患者的總生存［7-8］，且對(duì)于依匹單抗的研究正逐漸向SCLC免疫治療領(lǐng)域發(fā)展?；谀撤N化療藥物能夠增加依匹單抗活性的臨床前研究結(jié)果［9］，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在紫杉醇+卡鉑基礎(chǔ)上加用依匹單抗治療晚期肺癌患者療效及安全性的結(jié)果顯示，針對(duì)SCLC亞組，其結(jié)果是單用化療、化療與依匹單抗分時(shí)段及同步3組免疫相關(guān)的無進(jìn)展生存期 （immune-related progress free survival，irPFS）分別是5.3個(gè)月、6.4個(gè)月和5.7個(gè)月；中位生存時(shí)間（median overall survive，mOS） 分別是9.9個(gè)月、12.9個(gè)月、9.1個(gè)月；中位無進(jìn)展生存期（mediam progress free survival，mPFS） 分別是5.2個(gè)月、5.2個(gè)月、3.9個(gè)月。3組的irPFS、mPFS、mOS 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，化療的基礎(chǔ)上加用依匹單抗并未延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。此研究的局限性在于紫杉類+卡鉑方案并不是SCLC患者傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此在此方案基礎(chǔ)上加用依匹單抗臨床實(shí)用價(jià)值有限。同時(shí)3組治療期間不良事件的發(fā)生率，加用依匹單抗組均高于單用化療組。較為突出的不良事件包括腹瀉、口腔炎、肺炎、寒顫、皮膚瘙癢、皮疹等。結(jié)論是化療基礎(chǔ)上加用依匹單抗不但未改善總生存，還增加了不良反應(yīng)。

2017年5月結(jié)束的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，依匹單抗+化療組 （依托鉑苷/鉑類） 與化療+安慰劑 （對(duì)照組） mOS 分別為11個(gè)月和10.9個(gè)月；mPFS分別為4.6個(gè)月和4.4個(gè)月。依匹單抗+化療聯(lián)合組與對(duì)照組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的比例分別為316/562 （56.23%） 和 278/562 （49.55%） 。其中粒缺性發(fā)熱、垂體炎、甲亢、甲減、惡心嘔吐、腹瀉、結(jié)腸炎的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組；另外發(fā)生藥物所致肝損傷、肺炎、敗血癥、急性腎衰竭、肺栓塞、皮疹的例數(shù)依匹單抗聯(lián)合治療組亦較高。治療相關(guān)的停藥的比率，2組分別為18%和2%。且聯(lián)合治療組中有5例發(fā)生治療相關(guān)的死亡，2例死于結(jié)腸炎，2例死于敗血癥，1例死于肝毒性；對(duì)照組治療相關(guān)的死亡有2例，1例死于敗血癥，1例死于重度骨髓抑制。結(jié)論是對(duì)于新診斷的廣泛期SCLC患者在依托鉑苷聯(lián)合鉑類化療的基礎(chǔ)上加用依匹單抗未能延長(zhǎng)患者的總生存，卻增加了免疫藥物相關(guān)不良反應(yīng)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

依匹單抗聯(lián)合其他治療方法，包括依托鉑苷/卡鉑、放療、納武單抗等的臨床研究都在進(jìn)行中 （表1） 。一項(xiàng)依匹單抗聯(lián)合依托鉑苷+卡鉑治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床研究，暫入組42例患者，38例可進(jìn)行有效性評(píng)估，6/38例通過RECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到1年的無進(jìn)展生存時(shí)間。mPFS、irPFS、mOS分別為6.7個(gè)月、7.3個(gè)月、17個(gè)月。根據(jù)RECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和免疫相關(guān)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，21/29例 （72.4%） 存在客觀療效，28/33例 （84.8%） 存在免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)。35/39（89.7%） 例存在至少一種以上的3級(jí)不良反應(yīng)，27例（69.2%） 與依匹單抗相關(guān)。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的患者有19例 （49%） ，其中有4例 （10%） 患者程度為5級(jí)，并有3例 （8%） 與應(yīng)用依匹單抗有關(guān)，1例患者伴有嚴(yán)重頭痛癥狀，已證實(shí)此患者頭痛癥狀與預(yù)防性顱腦照射無關(guān)，因此推測(cè)引起頭痛的原因很可能與依匹單抗所致的中樞神經(jīng)損傷有關(guān)。其他發(fā)生率較高的與免疫治療相關(guān)的不良事件包括腹瀉 （72%）和皮疹 （51%） 。共發(fā)生5例 （13%） 與依匹單抗藥物相關(guān)的死亡事件，2例患者是由于治療期間出現(xiàn)的心臟原因和粒細(xì)胞減少性膿毒癥，另外3例是在治療結(jié)束4～5個(gè)月分別出現(xiàn)了肺炎，自身免疫性腦炎及膿毒癥。結(jié)論是患者的mOS （17個(gè)月） 高于近期其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)道結(jié)果 （14個(gè)月） ，但此研究入組患者數(shù)量較少，還需Ⅲ期臨床試驗(yàn)予以研究證實(shí)。對(duì)于某亞組的晚期SCLC患者可能會(huì)獲益于依匹單抗聯(lián)合依托鉑苷/卡鉑治療方案，因此需要尋找新型的Biomarker挑選更適合免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群。

2.2 抗PD-1/PD-L1治療

表達(dá)于T細(xì)胞表面的共抑制受體PD-1與PD-L1，在腫瘤細(xì)胞侵襲宿主免疫系統(tǒng)中起到重要作用［10］。臨床前研究［11-12］顯示，PD-1/PD-L1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生免疫逃逸，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤局部浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并與腫瘤患者病情的控制和治療結(jié)果有關(guān)。

表1 涉及小細(xì)胞肺癌免疫治療的正在進(jìn)行的Ⅱ/Ⅲ臨床試驗(yàn)Tab.1 Ongoing Ⅱ/Ⅲ immunotherapy trials involving patients with small cell lung cancer

一些抗PD-1/PD-L1治療SCLC患者的研究已獲得了較好效果。有關(guān)PD-1抑制劑納武單抗的臨床試驗(yàn)CheckMate 032顯示超過一半的患者既往接受過2種或2種以上化療方案，但1年的總生存率 （納武單抗3 mg/kg單藥組和納武單抗 1 mg/kg+依匹單抗 3 mg/kg組） 與以往二線治療 （拓?fù)涮婵祷虬比岜刃牵?數(shù)據(jù)相比基本一致。大部分的治療相關(guān)不良反應(yīng)為輕度到中度，低于臨床試驗(yàn)報(bào)道的拓?fù)涮婵祷虬比岜刃侵委熕虏涣挤磻?yīng)發(fā)生率［13-14］。其中納武單抗 3 mg/kg單藥組、納武單抗 1 mg/kg+依匹單抗 3 mg/kg組、納武單抗 3 mg/kg+依匹單抗 1 mg/kg組、納武單抗 1 mg/kg+依匹單抗 1 mg/kg組發(fā)生3/4級(jí)不良事件的例數(shù)分別是13/98 （13%） 、18/61 （30%） 、10/54（19%） 、0/3（0%）。在納武單抗 1 mg/kg+依匹單抗3 mg/kg組有2例患者死于治療相關(guān)不良反應(yīng)（包括重癥肌無力和腎功能衰竭）；而納武單抗 3 mg/kg+依匹單抗 1 mg/kg組有1例患者死于治療相關(guān)肺炎。此研究中SCLC患者不良反應(yīng)的發(fā)生率似乎高于其他惡性腫瘤，可能與SCLC患者存在副瘤綜合癥相關(guān)［15］。既往研究結(jié)果顯示，出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)越明顯，預(yù)示著可能會(huì)有較好的治療效果。因此SCLC患者是否存在某一優(yōu)勢(shì)人群，會(huì)產(chǎn)生免疫治療最佳療效。此研究納入的患者并沒有考慮到一線方案的療效，若對(duì)不同療效亞組進(jìn)行分析，可能會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)。且此研究患者的療效是相比于二線化療方案 （拓?fù)涮婵祷虬比岜刃牵?，而臨床中常用的二線治療以環(huán)磷酰胺+表柔比星+長(zhǎng)春新堿三藥聯(lián)合方案較多，且臨床中隨著用藥規(guī)范及輔助用藥的保駕護(hù)航，化療相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)亦已降低至接近為零。因此抗PD-1/PD-L1治療SCLC還需要更多Ⅲ期試驗(yàn)支持。

一項(xiàng)頭對(duì)頭比較納武單抗和化療 （拓?fù)涮婵祷虬比岜刃牵?的隨機(jī)、開放、Ⅲ期臨床研究 （Check-Mate331） ，共招幕局部或晚期一線接受以鉑類為基礎(chǔ)化療方案進(jìn)展的SCLC患者568名，研究數(shù)據(jù)將于2018年3月初步完成統(tǒng)計(jì)，此研究結(jié)果對(duì)于SCLC未來選擇二線治療方案將會(huì)有一定的影響。而一項(xiàng)隨機(jī)、開放、Ⅱ期臨床研究 （STIMUL） 比較傳統(tǒng)放化療治療后序貫納武單抗+依匹單抗與單用放化療治療局限期SCLC患者有效性及毒性反應(yīng)的差異，計(jì)劃于2019年10月結(jié)束數(shù)據(jù)采集。此研究結(jié)果可能對(duì)于SCLC提高5年生存率帶來新希望。目前廣泛期SCLC患者在一線含鉑雙藥聯(lián)合化療結(jié)束后，穩(wěn)定期除了選擇中藥作為維持性治療外，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案可供選擇。一項(xiàng)隨機(jī)多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在對(duì)晚期SCLC一線以鉑類藥物為基礎(chǔ)治療后的患者進(jìn)行研究，比較應(yīng)用納武單抗，納武單抗+依匹單抗以及安慰劑作為維持性治療時(shí)3組的OS與PFS差異。進(jìn)而解決SCLC維持性治療方案選擇問題。

針對(duì)PD-1靶點(diǎn)的另一個(gè)免疫抑制劑帕姆單抗的臨床試驗(yàn)CheckMate 028旨在研究對(duì)于一線治療失敗的PD-L1陽性的廣泛期SCLC患者帕姆單抗的有效性和安全性，療效結(jié)果顯示與既往拓?fù)涮婵档姆磻?yīng)率 （7%～24%） 相比，帕姆單抗是33.3%，且療效的維持時(shí)間更長(zhǎng)［16-17］。藥物不良反應(yīng)與其他實(shí)體腫瘤相似。此研究結(jié)果預(yù)示著對(duì)于多線治療失敗的SCLC患者，帕姆單抗可能會(huì)改變PD-L1陽性的亞組患者的治療現(xiàn)狀。而正在進(jìn)行的針對(duì)復(fù)發(fā)耐藥SCLC的另一項(xiàng)隨機(jī)、開放的Ⅱ期研究，其意義在于研究帕姆單抗可否延長(zhǎng)拓?fù)涮婵底鳛闃?biāo)準(zhǔn)二線方案治療的PFS，若結(jié)果為肯定，則SCLC患者增加了二線治療藥物的選擇。

PD-L1除了作為PD-1配體實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸，還可作為受體與T細(xì)胞表面的CD80分子結(jié)合，傳遞免疫抑制信號(hào)［18］。因此阻斷PD-L1可以移除免疫抑制信號(hào)，并刺激機(jī)體抗腫瘤系統(tǒng)。

3 總結(jié)

肺癌的治療已從化療時(shí)代、靶向治療時(shí)代，逐漸邁向Check-point抑制劑時(shí)代。大量臨床試驗(yàn)正在探索免疫抑制劑在SCLC患者治療過程中的臨床價(jià)值，由于SCLC二線后暫無標(biāo)準(zhǔn)治療方案可以選擇，因此免疫治療可能成為目前臨床具有前景和挑戰(zhàn)性的新方法，現(xiàn)已有臨床試驗(yàn)證實(shí)免疫治療療效不劣于非標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，但在標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上加用免疫治療尚無確切數(shù)據(jù)證實(shí)有臨床獲益，與此同時(shí)卻增加了臨床不良事件發(fā)生率及治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。且試驗(yàn)入組患者例數(shù)較少的情況下，已出現(xiàn)較多患者死亡，因此引發(fā)對(duì)免疫治療方法的深思。首先分析SCLC免疫治療療效低于其他惡性腫瘤，一方面可能由于SCLC本身惡性程度高，腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)等特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在尚未被發(fā)現(xiàn)的其他特殊的免疫治療重要靶點(diǎn)；另一方面，SCLC倍增時(shí)間短，進(jìn)展迅速，而免疫治療起效時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，免疫治療尚未達(dá)到最大獲益時(shí)，SCLC可能已發(fā)生病情進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最新的研究數(shù)據(jù)得出納武單抗單藥或聯(lián)合依匹單抗治療腫瘤突變負(fù)荷 （tumor mutation burdon，TMB） 高的SCLC客觀反應(yīng)率和總生存優(yōu)于TMB平均值或低值的SCLC人群。分析其原因可能是由于SCLC患者TMB高，而TMB高會(huì)產(chǎn)生較多的新抗體，更適合接受免疫治療。因此需要找到更優(yōu)的Biomarker，如PD-L1、TMB等指導(dǎo)臨床治療，并期待SCLC治療領(lǐng)域不久將翻開新的篇章。