孟魯司特聯(lián)合匹多莫德治療小兒毛細(xì)支氣管炎的臨床療效及其對(duì)免疫功能、炎性反應(yīng)的影響

王志坤，王建忠，李彤，韓金林

毛細(xì)支氣管炎是小兒常見(jiàn)的喘息性疾病，主要與小兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育不全﹑管腔受壓而影響肺通氣及自身免疫功能差有關(guān)［1-2］，病情如未得到及時(shí)有效控制則易進(jìn)展為哮喘，故抑制炎性反應(yīng)是阻斷疾病進(jìn)展的關(guān)鍵?？共《京p平喘﹑化痰及抗感染是小兒毛細(xì)支氣管炎的傳統(tǒng)治療方法，雖具有一定臨床療效，但不能有效阻止患兒病情進(jìn)展。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特可有效降低毛細(xì)支氣管炎患兒氣道高反應(yīng)性［3］，匹多莫德可有效抑制白介素4等炎性遞質(zhì)分泌［4］，且孟魯司特聯(lián)合匹多莫德治療小兒毛細(xì)支氣管炎的臨床療效確切［5］，但具體作用機(jī)制尚未完全明確。本研究旨在觀察孟魯司特聯(lián)合匹多莫德治療小兒毛細(xì)支氣管炎的臨床療效及其對(duì)免疫功能﹑炎性反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月—2016年7月秦皇島市婦幼保健院收治的毛細(xì)支氣管炎患兒150例，均符合《毛細(xì)支氣管炎的診斷﹑治療和預(yù)防》［6］中的毛細(xì)支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為對(duì)照組﹑研究Ⅰ組﹑研究Ⅱ組，每組50例。對(duì)照組中男28例，女22例；年齡1～5歲，平均年齡（3.1±0.3）歲。研究Ⅰ組中男30例，女20例；年齡1～5歲，平均年齡（3.2±0.3）歲；研究Ⅱ組中男29例，女21例；年齡1～6歲，平均年齡（3.3±0.3）歲。3組患兒性別（χ2=0.162，P=0.685）﹑年齡（F=2.456，P=0.016）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)秦皇島市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患兒家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)［7］（1）近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物﹑近1周內(nèi)使用過(guò)抗組胺類(lèi)藥物患兒；（2）合并先天性疾病﹑哮喘及過(guò)敏性鼻炎患兒；（3）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏患兒；（4）存在免疫缺陷患兒。

1.3 治療方法 對(duì)照組患兒采取對(duì)癥支持治療，包括抗感染﹑平喘﹑化痰﹑止咳﹑維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等。研究Ⅰ組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047）治療，4 mg/次，1次/d，口服。研究Ⅱ組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉片聯(lián)合匹多莫德顆粒（天津金世制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030425）治療，孟魯司特鈉片用法用量同對(duì)照Ⅰ組，匹多莫德顆粒0.4 g/次，2次/d，口服；治療2個(gè)月后改為0.4 g/次，1次/d，口服。3組患兒均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）記錄3組患兒臨床癥狀緩解/消失時(shí)間及住院時(shí)間，臨床癥狀包括氣促﹑咳嗽﹑憋喘及肺部啰音。（2）比較3組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群：采集患兒空腹肘靜脈血4 ml，采用人外周血淋巴細(xì)胞分離液（北京索萊寶科技有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品編號(hào)：P8610-200）分離淋巴細(xì)胞，加入Trizol（北京華邁科生物技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)）提取細(xì)胞總RNA，-80 ℃環(huán)境下保存待測(cè)，采用MRC 1024 LCSM流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD+34細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)，并計(jì)算CD4+/CD8+細(xì)胞比值。（3）比較3組患兒治療前后淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量及血清白三烯B4（LTB4）水平：采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清LTB4水平，試劑盒購(gòu)自上海滬震實(shí)業(yè)有限公司。（4）觀察3組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心﹑嘔吐﹑肝腎功能異常等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒臨床癥狀緩解/消失時(shí)間及住院時(shí)間比較 3組患兒氣促消失時(shí)間﹑咳嗽緩解時(shí)間﹑喘憋緩解時(shí)間﹑肺部啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究Ⅰ組和研究Ⅱ組患兒氣促消失時(shí)間﹑咳嗽緩解時(shí)間﹑喘憋緩解時(shí)間﹑肺部啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間短于對(duì)照組，研究Ⅱ組患兒氣促消失時(shí)間﹑咳嗽緩解時(shí)間﹑喘憋緩解時(shí)間﹑肺部啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間短于研究Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 3組患兒臨床癥狀緩解/消失時(shí)間及住院時(shí)間比較（，d）Table 1 Comparison of remission/disappearance time of clinical symptoms and hospital stays in the three groups

表1 3組患兒臨床癥狀緩解/消失時(shí)間及住院時(shí)間比較（，d）Table 1 Comparison of remission/disappearance time of clinical symptoms and hospital stays in the three groups

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與研究Ⅰ組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 氣促消失時(shí)間 咳嗽緩解時(shí)間 喘憋緩解時(shí)間 肺部啰音消失時(shí)間 住院時(shí)間對(duì)照組 50 3.5±0.8 7.2±1.6 4.2±1.2 5.6±1.4 7.8±1.7研究Ⅰ組 50 2.5±0.7a 6.4±1.3a 3.0±0.6a 4.4±1.1a 6.2±1.4a研究Ⅱ組 50 2.0±0.7ab 5.4±1.2ab 2.2±0.5ab 3.7±1.0ab 5.3±1.2ab F值 54.54 23.432 66.208 33.742 40.787 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 3組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前3組患兒CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD+/3484CD8+細(xì)胞比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3組患兒CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD4+/CD8+細(xì)胞比值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究Ⅰ組和研究Ⅱ組患兒CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究Ⅱ組患兒CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于研究Ⅰ組，CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于研究Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 3組患兒治療前后淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平比較 治療前3組患兒淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3組患兒淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究Ⅰ組和研究Ⅱ組患兒淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平低于對(duì)照組，研究Ⅱ組患兒淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平低于研究Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 不良反應(yīng) 3組患兒治療期間無(wú)一例脫落，且均未出現(xiàn)惡心﹑腹瀉﹑皮疹等明顯不良反應(yīng)。

3 討論

小兒毛細(xì)支氣管炎是一種嬰幼兒較常見(jiàn)的以細(xì)支氣管受累為主的下呼吸道急性感染，發(fā)病率較高［8］，患兒如未得到及時(shí)有效治療則易進(jìn)展為哮喘［9-10］。既往研究結(jié)果顯示，氣道炎性反應(yīng)和淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)在小兒毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，故抗炎和調(diào)節(jié)免疫功能是治療小兒毛細(xì)支氣管炎的關(guān)鍵措施［11］。孟魯司特具有抗炎作用；匹多莫德屬于免疫調(diào)節(jié)藥物，具有增強(qiáng)機(jī)體非特異性和特異性免疫反應(yīng)等作用，其可通過(guò)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞﹑巨噬細(xì)胞吞噬作用及激活自然殺傷細(xì)胞等機(jī)制而發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。朱建央等［12］研究結(jié)果顯示，孟魯司特聯(lián)合匹多莫德治療小兒毛細(xì)支氣管炎的療效確切。

表3 3組患兒治療前后淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平比較（）Table 3 Comparison of lymphocyte relative expression of miRNA-26b and serum LTB4 level in the three groups before and after treatment

表3 3組患兒治療前后淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平比較（）Table 3 Comparison of lymphocyte relative expression of miRNA-26b and serum LTB4 level in the three groups before and after treatment

注：LTB4=白三烯B4；與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與研究Ⅰ組比較，bP＜0.05

治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 2.49±0.31 1.26±0.30 51.29±6.98 19.21±4.32研究Ⅰ組 50 2.52±0.33 1.08±0.24a 51.24±6.37 14.26±3.45a研究Ⅱ組 50 2.54±0.350.90±0.25ab 52.55±6.9210.45±3.11ab F值 0.290 23.132 0.603 71.921 P值 0.749 ＜0.001 0.549 ＜0.001組別 例數(shù)淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量 LTB4（ng/L）

本研究結(jié)果顯示，研究Ⅰ組和研究Ⅱ組患兒氣促消失時(shí)間﹑咳嗽緩解時(shí)間﹑喘憋緩解時(shí)間﹑肺部啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間短于對(duì)照組，研究Ⅱ組患兒氣促消失時(shí)間﹑咳嗽緩解時(shí)間﹑喘憋緩解時(shí)間﹑肺部啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間短于研究Ⅰ組，提示孟魯司特聯(lián)合匹多莫德可有效緩解毛細(xì)支氣管炎患兒臨床癥狀，縮短患兒住院時(shí)間，與李榮斌［13］研究結(jié)果一致，究其原因可能為孟魯司特可選擇性抑制炎性因子白三烯D4與其受體結(jié)合，進(jìn)而降低血管通透性﹑抑制氣道平滑肌痙攣，使氣道擴(kuò)張﹑氣道分泌物減少﹑黏膜水腫減輕﹑氣道高反應(yīng)性減輕［14］；而匹多莫德可通過(guò)增強(qiáng)免疫功能而協(xié)助孟魯司特發(fā)揮抗炎作用。

本研究結(jié)果還顯示，治療后研究Ⅰ組和研究Ⅱ組患兒CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑細(xì)胞比值高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組；研究Ⅱ組患兒細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)﹑CD+/CD+細(xì)胞比值高于研究Ⅰ組，CD+4488細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于研究Ⅰ組，提示孟魯司特聯(lián)合匹多莫德可有效改善毛細(xì)支氣管炎患兒免疫功能，究其原因可能為匹多莫德為免疫功能促進(jìn)劑，可誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞成熟﹑促使T淋巴細(xì)胞分化增殖﹑促進(jìn)白介素和干擾素合成，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫［15-16］；而孟魯司特可能在發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)，促進(jìn)了機(jī)體自身免疫功能的恢復(fù)。

表2 3組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（）Table 2 Comparison of T-lymphocyte subset in the three groups before and after treatment

表2 3組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（）Table 2 Comparison of T-lymphocyte subset in the three groups before and after treatment

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與研究Ⅰ組比較，bP＜0.05

+細(xì)胞比值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 52.24±4.52 53.37±5.14 31.20±5.03 32.37±4.68 30.17±2.86 29.77±2.51 1.21±0.14 1.23±0.31研究Ⅰ組 50 54.21±6.20 62.72±6.05a 30.57±4.18 35.47±4.19a 31.09±3.31 25.18±3.08a 1.23±0.22 1.54±0.14a研究Ⅱ組 50 52.33±4.15 67.85±7.13ab 31.85±4.08 39.78±3.44ab 31.25±3.35 22.10±3.24ab 1.21±0.20 1.76±0.17ab F值 2.439 71.011 1.034 40.500 1.679 85.017 0.185 73.548 P值 0.091 ＜0.001 0.358 ＜0.001 0.190 ＜0.001 0.831 ＜0.001組別 例數(shù) CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+/CD8

LTB4可激活炎性細(xì)胞，增加氣道高反應(yīng)性，與哮喘發(fā)生有關(guān)；miRNA-26b可抑制上皮細(xì)胞增殖，加重機(jī)體炎性反應(yīng)，與呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生有關(guān)［17］。既往研究表明，毛細(xì)支氣管炎發(fā)病后嗜酸粒細(xì)胞﹑中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集于病灶并促進(jìn)各種炎性遞質(zhì)釋放，而miRNA-26b可參與炎性反應(yīng)；隨著血管通透性改變﹑黏膜水腫﹑氣道分泌物增加及氣管平滑肌收縮，機(jī)體炎性反應(yīng)加重，LTB4水平亦隨之升高。本研究結(jié)果顯示，治療后研究Ⅰ組和研究Ⅱ組患兒淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平低于對(duì)照組，研究Ⅱ組患兒淋巴細(xì)胞miRNA-26b相對(duì)表達(dá)量和血清LTB4水平低于研究Ⅰ組，提示孟魯司特聯(lián)合匹多莫德可有效減輕毛細(xì)支氣管炎患兒炎性反應(yīng)；此外，3組患兒治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，孟魯司特聯(lián)合匹多莫德可有效緩解毛細(xì)支氣管炎患兒臨床癥狀，縮短住院時(shí)間，改善免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。