藥物洗脫球囊與第二代藥物洗脫支架治療支架內(nèi)再狹窄臨床療效的Meta分析

金風(fēng)，毛曉波

1.441000 湖北省襄陽市，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

2.430022 湖北省武漢市，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管內(nèi)科

目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是國內(nèi)外治療冠心病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但存在支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）風(fēng)險。據(jù)報道，北美每年約20萬藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）置入患者發(fā)生ISR［1］。近年來隨著第二代DES依維莫司涂層支架（everolimus eluting stent，EES）和佐他莫司涂層支架（zotarolimus eluting stent，ZES）出現(xiàn)，ISR發(fā)生率有所下降，但仍未達到理想效果。藥物洗脫球囊（drug eluting balloon，DEB）擴張是一種不依靠金屬骨架的血管腔內(nèi)局部藥物治療方案，可有效降低ISR發(fā)生率。本研究采用Meta分析方法評價DEB與第二代DES治療ISR的臨床療效，旨在為預(yù)防ISR提供循證證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機對照研究（RCT）和觀察性研究，語種為英文。（2）研究對象：確診為ISR患者，并經(jīng)冠狀動脈造影證實支架內(nèi)或邊緣再次狹窄且狹窄率≥50%。（3）干預(yù)措施：DEB組患者采用DEB擴張治療，DES組患者采用EES/ZES置入治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：臨床隨訪結(jié)果包括靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）發(fā)生率﹑靶血管血運重建（target vessel revascularization，TVR）發(fā)生率﹑主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）發(fā)生率﹑心肌梗死發(fā)生率﹑全因死亡率﹑心源性死亡率；造影隨訪結(jié)果包括術(shù)后即刻管腔內(nèi)徑比﹑晚期管腔丟失（late luminal loss，LLL）及ISR再發(fā)率，其中LLL為術(shù)后即刻與隨訪終點冠狀動脈造影測量靶病變最小管腔直徑的差值。

1.1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻；（2）隨訪時間＜6個月；（3）未設(shè)置對照組；（4）研究數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文；（5）對結(jié)果有影響的冠心病類型，如彌漫性病變﹑分叉病變﹑左主干病變﹑小血管病變﹑橋血管病變等。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed﹑Springer﹑The Cochrane Library﹑EMBase等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2004-01-01至2016-05-01。語種為英文，檢索詞包括“eluting stent”“coated stent”“DES”“everolimus eluting stent”“EES”“zotarolimus eluting stent”“ZES”“eluting balloon”“coated balloon”“DEB”“restenosis”。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名作者獨立完成數(shù)據(jù)提取，如遇分歧則與第3方協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括第一作者﹑發(fā)表年份﹑ISR類型﹑例數(shù)﹑DEB類型﹑DES類型﹑隨訪時間及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價文獻質(zhì)量，具體如下：（1）是否隨機生成序列；（2）是否分配隱藏；（3）是否對研究對象及干預(yù)者施盲；（4）是否對結(jié)果測評者施盲；（5）研究數(shù)據(jù)是否完整；（6）有無選擇性報告結(jié)果；（7）其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，計量資料以MD及其95%CI進行描述，計數(shù)資料以RR及其95%CI進行描述；各文獻間異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，I2＞50%且P＜0.10表明各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；I2≤50%且P≥0.10表明各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；采用Egger's檢驗分析文獻間發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻227篇，依據(jù)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入7篇文獻［2-8］，包括1 083例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果 7篇文獻中3篇［3-4，8］為RCT﹑4篇［2，5-7］為觀察性研究，3篇文獻［3-4，8］采用隨機生成序列﹑分配隱藏，7篇文獻均未對研究對象及干預(yù)者施盲，4篇文獻［4-5，7-8］對結(jié)果測評者施盲，6篇文獻［2，4-8］研究數(shù)據(jù)完整，6篇文獻［3-8］有選擇性報告結(jié)果，3篇文獻［3-4，8］有其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床隨訪結(jié)果

2.3.1.1 TLR發(fā)生率 7篇文獻［2-8］報道了TLR發(fā)生率，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=71%，P=0.002），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者TLR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.30，95%CI（0.61，2.77），P=0.49，見圖2〕。

2.3.1.2 TVR發(fā)生率 5篇文獻［2-5，8］報道了TVR發(fā)生率，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=58%，P=0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者TVR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.03，95%CI（0.52，2.03），P=0.93，見圖3〕。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

表2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果Table 2 Quality evaluation results of the involved literatures

圖2 DEB組和DES組患者TLR發(fā)生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of incidence of TLR between DEB group and DES group

2.3.1.3 MACE 發(fā)生率 5 篇文獻［2，4-6，8］報道了 MACE 發(fā)生率，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=54%，P=0.07），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.15，95%CI（0.75，1.77），P=0.52，見圖4〕。

圖3 DEB組和DES組患者TVR發(fā)生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of TVR between DEB group and DES group

2.3.1.4 心肌梗死發(fā)生率 7篇文獻［2-8］報道了心肌梗死發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.63），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，DEB組和DES組患者心肌梗死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.89，95%CI（0.47，1.67），P=0.71，見圖5〕。

2.3.1.5 全因死亡率 6篇文獻［2-5，7-8］報道了全因死亡率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.69），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，DEB組和DES組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.73，95%CI（0.92，3.24），P=0.09，見圖6〕。

2.3.1.6 心源性死亡率 5篇文獻［3-4，6-8］報道了心源性死亡率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.96），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.81，95%CI（0.65，5.04），P=0.25，見圖7〕。

2.3.2 造影隨訪結(jié)果

2.3.2.1 術(shù)后即刻管腔內(nèi)徑比 4篇文獻［3-4，7-8］報道了術(shù)后即刻管腔內(nèi)徑比，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=75%，P=0.008），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，DES組患者術(shù)后即刻管腔內(nèi)徑比高于DEB組，差異有統(tǒng)計學(xué)意 義〔MD=-0.36，95%CI（-0.57，-0.16），P=0.000 5， 見圖8A〕。

2.3.2.2 LLL 4篇文獻［3-4，7-8］報道了LLL，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.99），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，DES組患者LLL少于DEB組〔MD=0.11，95%CI（0.02，0.19），P=0.02，見圖8B〕。

圖4 DEB組和DES組患者MACE發(fā)生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of MACE between DEB group and DES group

圖5 DEB組和DES組患者心肌梗死發(fā)生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of incidence of myocardial infarctionn between DEB group and DES group

圖6 DEB組和DES組患者全因死亡率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of all-cause mortality between DEB group and DES group

圖7 DEB組和DES組患者心源性死亡率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of cardiogenic mortality between DEB group and DES group

2.3.2.3 ISR再發(fā)率 4篇文獻［3-4，7-8］報道了ISR再發(fā)率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.89），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，DES組患者ISR再發(fā)率低于DEB組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=2.24，95%CI（1.49，3.37），P=0.000 1，見圖8C〕。

2.4 發(fā)表偏倚 Egger's檢驗結(jié)果顯示，報道TLR發(fā)生率的文獻存在發(fā)表偏倚（t=2.56，P＜0.05，見圖9）。

3 討論

PCI是目前治療冠心病的主要手段之一，ISR是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要難題。單純球囊擴張時代，ISR發(fā)生率約為40%，隨著BMS的出現(xiàn)ISR發(fā)生率降至25%。DEB不依靠金屬骨架，主要優(yōu)勢如下：（1）與DES通過金屬骨架釋放藥物不同，DEB通過球囊擴張將藥物覆蓋血管內(nèi)膜表面，藥物用量更大［9］；（2）DEB擴張對血管再內(nèi)皮化影響較小［10］；（3）DEB不存在聚合物，故聚合物刺激所致再狹窄和血栓形成風(fēng)險較低［7］；（4）DEB可最大限度地降低ISR因解剖形態(tài)改變所致再狹窄和血栓形成風(fēng)險［10］；（5）DEB不依靠金屬骨架，故對血管順應(yīng)性影響較小，適合治療形態(tài)迂曲或狹窄率較高的ISR。

PACCOCATH Ⅰ和Ⅱ研究［10］﹑PEPCAD-DES 研究［11］﹑HABARA研究［12］結(jié)果均表明，DEB在降低LLL﹑TAR﹑TVR發(fā)生率及心肌梗死﹑ISR再發(fā)率方面優(yōu)于冠狀動脈球囊擴張術(shù)，故安全性較高。而PEPCAD China ISR研究［13］﹑PEPCAD Ⅱ研究［4］﹑ISAR-DESIRE 3研究［14］﹑RIBS研究［15］結(jié)果均表明，DEB與第一代DES治療ISR的有效性相近，但DEB的TLR發(fā)生風(fēng)險高于DES﹑術(shù)后即刻最小管腔內(nèi)徑比低于DES，分析其原因可能與DEB擴張后無法提供持續(xù)性管腔內(nèi)支撐而導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)不同程度彈性回縮有關(guān)。

圖8 DEB組和DES組患者術(shù)后即刻管腔內(nèi)徑比﹑LLL﹑ISR再發(fā)率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of lumen diameter ratio immediately after operation，LLL and recurrent rate of ISR between DEB group and DES group

圖9 報道TLR發(fā)生率文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported incidence of TLR

本Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者TVR發(fā)生率﹑TLR發(fā)生率﹑MACE發(fā)生率﹑心肌梗死發(fā)生率﹑全因死亡率﹑心源性死亡率間無差異，但DES組患者術(shù)后即刻管腔內(nèi)徑比高于DEB組﹑LLL少于DEB組﹑ISR再發(fā)率低于DEB組，分析其原因可能與DES置入后的金屬骨架可更好地應(yīng)對病變彈性回縮有關(guān)?，F(xiàn)有證據(jù)表明，與依維莫司相比，血管內(nèi)皮細胞暴露于紫杉醇后可短期內(nèi)發(fā)生炎性反應(yīng)，但鑒于DEB的物理特性，其治療多層支架覆蓋﹑解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜及抗血小板聚集治療風(fēng)險較高的ISR患者仍具有一定優(yōu)越性［13］。

現(xiàn)有文獻證據(jù)表明，DEB與第二代DES對ISR患者TLR﹑TVR﹑MACE﹑心肌梗死﹑全因死亡﹑心源性死亡的影響相似，而與DEB相比，第二代DES可增加患者術(shù)后即刻管腔內(nèi)徑比﹑減少LLL﹑降低ISR再發(fā)率，但對于不適合再次置入DES的ISR患者，DEB仍是一個可行的治療策略。本Meta分析存在的局限：（1）納入文獻數(shù)量較少，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響；（2）文獻存在發(fā)表偏倚。因此，DEB與第二代DES治療ISR的臨床療效仍有待大樣本量﹑設(shè)計嚴謹?shù)腞CT進一步證實。