阻塞性睡眠呼吸暫停與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的現(xiàn)狀研究

鄢章存 聶婷婷 余旻

【摘要】? 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者的心血管并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常者，近年來(lái)日益受到重視。OSA可能在心房顫動(dòng)的發(fā)生和惡化中起重要作用。已有大量報(bào)道試圖探討OSA與心房顫動(dòng)的關(guān)系。然而，確切的病理生理機(jī)制尚未完全確定。該研究從病理生理角度來(lái)探討OSA與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的機(jī)制、OSA治療對(duì)心房顫動(dòng)的影響、OSA患者心房顫動(dòng)的篩查及心房顫動(dòng)患者OSA的篩查。

【關(guān)鍵詞】? 阻塞性睡眠呼吸暫停;心房顫動(dòng);病理生理機(jī)制

【Abstract】 Obstructive sleep apnea （OSA） is a systemic disease with significant cardiovascular complications，which has captivated widespread attention in recent years. OSA may play a pivotal role in the incidence and progression of atrial fibrillation（AF）. A large number of reports have attempted to explore the relationship between OSA and AF. Nevertheless，the exact pathophysiological mechanism remains elusive. In this study，the relationship between OSA and the risk of AF from the pathophysiological perspective，the effect of OSA treatment on AF，the screening of AF in OSA patients and the screening of OSA in AF patients were reviewed.

【Key words】? Obstructive sleep apnea;Atrial fibrillation;Pathophysiological mechanism

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是最常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙，其特點(diǎn)是咽腔塌陷，導(dǎo)致睡眠期間反復(fù)通氣中斷。OSA的診斷通常是當(dāng)患者有呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5和過(guò)度白天嗜睡[1]。未經(jīng)治療的嚴(yán)重OSA與任何原因的心血管病死率增加有關(guān)[2]。心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常，具有較高的發(fā)病率、病死率和增加了醫(yī)療費(fèi)用[3]。流行病學(xué)顯示OSA的患病率在人口基礎(chǔ)研究中為3%～49%，在心房顫動(dòng)患者中為21%～74%[4]。Marulanda?Londo?o等[5]表明OSA和心房顫動(dòng)有許多共同的危險(xiǎn)因素。OSA和心房顫動(dòng)的患病率都在上升，這可能是由于心血管疾病和肥胖的增加。心血管疾病與OSA、心血管疾病和心房顫動(dòng)之間的密切聯(lián)系可能掩蓋了OSA與心房顫動(dòng)之間的直接因果關(guān)系。這些慢性疾病是相關(guān)的，其病理生理學(xué)的相互作用是復(fù)雜的，可能是雙向的。OSA可以促進(jìn)心房顫動(dòng)，心房顫動(dòng)有助于OSA的發(fā)展。OSA合并心房顫動(dòng)的診斷和治療需要電生理學(xué)家、心臟病專家和睡眠專家之間密切的跨學(xué)科協(xié)作。

Youssef等[6]在一篇薈萃分析中表明OSA/睡眠呼吸障礙（SDB）與心房顫動(dòng)密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)SDB和心律失常之間存在獨(dú)立和強(qiáng)大的關(guān)聯(lián)。Iwasaki等[7]建立的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示在機(jī)械通氣大鼠模型中，重復(fù)誘導(dǎo)呼吸暫停可促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)生。Zhao等[4]于2018年發(fā)表的一篇薈萃分析表明，OSA的嚴(yán)重程度越高，心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)越高。

一、OSA促進(jìn)心房顫動(dòng)的機(jī)制

1.? ?低氧血癥

低氧血癥時(shí)釋放的內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)可導(dǎo)致血管長(zhǎng)期損害和高血壓易感性[1]。缺氧引起的化學(xué)反射性心動(dòng)過(guò)速和高血壓可增加心肌需氧量，導(dǎo)致反復(fù)心房缺血和隨后的心房顫動(dòng)[8]。Lammers等（1992年）的動(dòng)物模型顯示，缺氧誘導(dǎo)短暫的延長(zhǎng)和不應(yīng)期異質(zhì)性的增加，抑制傳導(dǎo)速度，并增加異質(zhì)性傳導(dǎo)，導(dǎo)致再發(fā)性心律失常的易損性。Iwasaki等[7]建立的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，與開(kāi)放呼吸組（無(wú)呼吸機(jī)組）或假手術(shù)組（無(wú)障礙組）比較，呼吸暫停組在侵入性電生理檢查中心房顫動(dòng)誘導(dǎo)能力明顯增強(qiáng)，光學(xué)檢測(cè)心房傳導(dǎo)速度減慢，連接蛋白?43（對(duì)電波傳播有重要作用）下調(diào)，心房纖維化增加。

2.? 心臟自主神經(jīng)功能改變

OSA持續(xù)的交感神經(jīng)激活被認(rèn)為是OSA心血管后果的一個(gè)重要途徑，有利于高血壓病的發(fā)生和潛在的心律失常。呼吸暫停和低氧血癥激活“潛水反射”。所謂“潛水反射”是從海洋哺乳動(dòng)物在延長(zhǎng)的水中浸沒(méi)過(guò)程中的生理氧保護(hù)的觀察中命名，其特征在于可增加迷走神經(jīng)張力和所產(chǎn)生的心動(dòng)過(guò)緩。心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)在心動(dòng)過(guò)緩時(shí)的耐受性降低，可能會(huì)導(dǎo)致肺靜脈口局灶性放電，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)[8]。Somers等（1995年）的研究表明在急性上氣道阻塞期間，交感神經(jīng)活性急劇增強(qiáng)，使得較大幅度和頻率的快動(dòng)眼睡眠出現(xiàn)，這使得氧合血紅蛋白重復(fù)的去氧和復(fù)氧，以致激活心房?jī)翰璺影访舾须x子通道，從而導(dǎo)致引發(fā)心房顫動(dòng)的局灶性放電。Yu等[9]的研究采用犬模擬OSA模型，系統(tǒng)地研究?jī)?nèi)源性和外源性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在OSA誘發(fā)心房顫動(dòng)過(guò)程中的作用，證明OSA可致心臟有效不應(yīng)期顯著縮短，使心臟易損期明顯增加，在OSA誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)過(guò)程中起重要作用。

3.? ?神經(jīng)遞質(zhì)與炎癥因子

OSA可以通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子的改變促使心房顫動(dòng)發(fā)生。Korantzopoulos等（2007年）的研究表明，氧合血紅蛋白去氧和復(fù)氧的重復(fù)循環(huán)也導(dǎo)致活性氧的形成，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是心房顫動(dòng)起始和維持的底物。炎癥標(biāo)志物包括CRP、IL?6和IL?8在慢性O(shè)SA中也增加，并且這些炎性介質(zhì)與心房顫動(dòng)的發(fā)生、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG） 后心房顫動(dòng)及射頻消融后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)相關(guān)[10]。Shamsuzzaman等（2002年）的研究表明CRP升高與新發(fā)心律失常和復(fù)發(fā)性心律失常相關(guān)。在交感神經(jīng)激活后血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平升高，結(jié)合活性氧，可能有助于心房組織纖維化和心律失常[11]。

4.? 肥 胖

長(zhǎng)期以來(lái)被公認(rèn)為OSA的關(guān)鍵決定因素的肥胖在心房顫動(dòng)中已經(jīng)引起了人們對(duì)其潛在的類似重要性的關(guān)注。Bajaj等（2005年）的研究表明，每個(gè)單位的BMI增加了4%的事件心房顫動(dòng)發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，這一效應(yīng)似乎是由左心房肥大介導(dǎo)的。UCG測(cè)量的研究表明，OSA的肥胖受試者的左心房體積指數(shù)高于BMI匹配的對(duì)照組（無(wú)OSA）。在心房顫動(dòng)方面，薈萃分析觀察5個(gè)人群隊(duì)列研究，包括78 602名受試者，發(fā)現(xiàn)肥胖者與非肥胖者相比，患心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加了49%，而心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)隨著B(niǎo)MI的增加而增加[12]。OSA可能是心房顫動(dòng)和肥胖之間關(guān)系的重要中介。

5.? 胸腔內(nèi)壓力的改變

隨著上氣道狹窄和塌陷而持續(xù)的呼吸努力，導(dǎo)致胸腔內(nèi)壓力的反復(fù)波動(dòng)。這些壓力傳遞到薄壁心房，從而導(dǎo)致繼發(fā)于跨壁力增大的心房腔擴(kuò)大。Iwasaki等[7]的研究表明，在OSA發(fā)作期間，針對(duì)阻塞咽的吸氣力導(dǎo)致胸內(nèi)負(fù)壓降低，左心室跨壁壓力增加，而左心室（進(jìn)而是左心房）后負(fù)荷增加。OSA還會(huì)導(dǎo)致左心室肥厚、擴(kuò)張和舒張功能障礙，并在急性O(shè)SA發(fā)作期間增強(qiáng)心房顫動(dòng)的誘導(dǎo)能力，達(dá)到82.4%。后負(fù)荷和腔室容積的重復(fù)波動(dòng)可能對(duì)心房顫動(dòng)和心力衰竭的未來(lái)發(fā)展有影響。過(guò)度負(fù)的胸內(nèi)壓力傳遞到薄壁心房并導(dǎo)致心房伸展，重復(fù)拉伸可能會(huì)導(dǎo)致心房室增大和纖維化，這兩者都是已知的易發(fā)生心房顫動(dòng)的因素[8]。

鑒于這些阻塞性睡眠事件的重復(fù)性，可以合理地預(yù)期未經(jīng)治療的OSA的長(zhǎng)期機(jī)械效應(yīng)有助于心臟（包括心房）重塑，從而為心房顫動(dòng)提供異常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[8]。

二、OSA對(duì)心房顫動(dòng)治療的影響

1.? OSA對(duì)抗心律失常藥物治療心房顫動(dòng)的影響

有文獻(xiàn)表明，OSA可能會(huì)影響抗心律失常藥物（AAD）的療效。事實(shí)上，重度OSA患者對(duì)AAD治療心房顫動(dòng)的反應(yīng)要比輕度OSA患者低。對(duì)AAD無(wú)反應(yīng)的心房顫動(dòng)患者患嚴(yán)重OSA的可能性較高;與非重度OSA患者相比，重度OSA患者對(duì)AAD的反應(yīng)更小，即OSA降低了AAD的療效[8]。

2.? OSA對(duì)導(dǎo)管消融與電復(fù)律治療心房顫動(dòng)的影響

Kanagala等（2003年）報(bào)告，與未患有OSA的心房顫動(dòng)患者相比，在接受電復(fù)律治療的患者，OSA患者1年內(nèi)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管OSA組使用AAD的比例較高。導(dǎo)管消融仍是藥物難治性心房顫動(dòng)的主要治療手段，Ng等（2011年）認(rèn)為患有OSA的心房顫動(dòng)患者行射頻消融治療1年后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率大概為25%。

三、OSA治療對(duì)心房顫動(dòng)的影響

非隨機(jī)化的研究表明，對(duì)OSA患者行CPAP，有助于保持心房顫動(dòng)患者電復(fù)律和導(dǎo)管消融術(shù)后的竇性心律，故應(yīng)在導(dǎo)管消融前篩查心房顫動(dòng)患者的OSA并開(kāi)始CPAP[5]。大多數(shù)OSA患者可能無(wú)法耐受最常見(jiàn)的治療策略，即CPAP。在這種情況下，體育鍛煉是這些患者的一種治療選擇，因?yàn)樗群?jiǎn)單又便宜，而且對(duì)全身有好處。運(yùn)動(dòng)相關(guān)的生理適應(yīng)包括增加上呼吸道擴(kuò)張肌張力、減少頸部積液、增加慢波睡眠（第3階段慢速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠）、減輕體質(zhì)量和減輕全身炎癥反應(yīng)。降低OSA嚴(yán)重程度，減少白天嗜睡，提高睡眠效率，增加氧氣消耗峰值，而不依賴于減肥。雖然這些結(jié)果令人鼓舞，但還需要進(jìn)一步研究，以澄清體育鍛煉在治療OSA中的真正作用及其復(fù)雜性[13]。在心房顫動(dòng)治療設(shè)想中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可作為一種預(yù)防策略。接受有氧間期訓(xùn)練的患者在心房顫動(dòng)癥狀、左房和心室功能、血脂水平和總體生活質(zhì)量方面均有明顯改善。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后住院的人數(shù)也有減少的趨勢(shì)[7]。

四、OSA患者心房顫動(dòng)的篩查

鑒于OSA危險(xiǎn)因素的增加，如肥胖，目前的OSA患病率可能被低估。因此，需要進(jìn)一步研究亞臨床OSA及其危險(xiǎn)因素（男性、老年、絕經(jīng)后狀態(tài)、更高的BMI、顱面部和上氣道異常），以便選擇最有可能受益于篩查和早期治療的患者以預(yù)防或減少心房顫動(dòng)的可能性及心房顫動(dòng)的發(fā)展或進(jìn)展[14]。有研究表明夜間房室傳導(dǎo)阻滯、夜間心率周期性變化、夜間房性早搏和夜間動(dòng)態(tài)心房顫動(dòng)等通常與睡眠呼吸紊亂有關(guān)，故可對(duì)OSA患者行常規(guī)動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)以識(shí)別心房顫動(dòng)[6]。

五、心房顫動(dòng)患者OSA的篩查

為了維持竇性心律，減少癥狀性心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)和昂貴干預(yù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，在開(kāi)始侵入性或藥物性心律控制管理前對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行OSA篩查似乎是合理的。然而，目前還沒(méi)有確切的研究表明何時(shí)在心房顫動(dòng)患者中檢測(cè)OSA及實(shí)施OSA的管理。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于心房顫動(dòng)管理的指南建議考慮詢問(wèn)心房顫動(dòng)患者OSA的癥狀，并在出現(xiàn)OSA的情況下治療OSA，以實(shí)現(xiàn)最佳的抗心律失常管理[15]。然而，歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)指南沒(méi)有提供醫(yī)療中心應(yīng)該如何執(zhí)行這些建議的指導(dǎo)。有幾種策略和方法可以用來(lái)進(jìn)行心房顫動(dòng)患者OSA的識(shí)別。

1.? 病? ? 史

仔細(xì)詢問(wèn)每例心房顫動(dòng)患者有無(wú)典型的OSA相關(guān)癥狀，如睡眠中斷、打鼾、夜間打鼾或喘息、目睹失眠癥、夜視、疲勞、晨間頭痛，尤其是白天過(guò)度嗜睡。也應(yīng)詢問(wèn)睡眠相關(guān)的心臟癥狀，如夜間心絞痛，夜間呼吸困難，夜間心悸和夜間陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)作[6]。

2.? 年齡和BMI

Abumuamar等[16]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中表明，心房顫動(dòng)患者OSA的臨床預(yù)測(cè)因素多因素回歸分析顯示，年齡和BMI是AHI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。采用Logistic回歸分析對(duì)方法中描述的幾個(gè)因素預(yù)測(cè)OSA（AHI≥5）的能力進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示年齡作為一個(gè)連續(xù)變量，即使在性別和BMI調(diào)整后，也是OSA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。作為一個(gè)二元變量，年齡 ≥ 60歲 是OSA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外，男性是OSA的預(yù)測(cè)因素，在調(diào)整年齡和BMI后，男性患OSA的風(fēng)險(xiǎn)比女性高5倍，而在調(diào)整年齡和性別后，BMI并不是OSA的預(yù)測(cè)因素。另外，BMI≥30～34 kg/m2、BMI>35 kg/m2、頸圍和高血壓病對(duì)OSA無(wú)預(yù)測(cè)作用。性別與AHI的相關(guān)性在調(diào)整年齡和BMI后消失，表明男性和女性心房顫動(dòng)患者的BMI無(wú)顯著性差異，在所有年齡組OSA的嚴(yán)重程度相同。無(wú)論肥胖與否，對(duì)心房顫動(dòng)患者OSA的存在進(jìn)行評(píng)估是必要的。

3.? 量表與多導(dǎo)睡眠圖檢測(cè)

通過(guò)量化睡眠呼吸暫停相關(guān)癥狀來(lái)篩選OSA，采用不同的問(wèn)卷和量表，根據(jù)睡眠呼吸暫停危險(xiǎn)患者的癥狀、病史和擬人化特征對(duì)其進(jìn)行OSA識(shí)別，如柏林問(wèn)卷、Stop?Bang問(wèn)卷、威斯康星州睡眠調(diào)查表、NOSAS評(píng)分系統(tǒng)等。然而，這些還沒(méi)有被使用或驗(yàn)證在心房顫動(dòng)人群中以篩選OSA。OSA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是在專門的睡眠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行夜間多導(dǎo)睡眠圖檢測(cè)，同時(shí)通過(guò)腦電圖監(jiān)測(cè)呼吸和睡眠階段[15]。

4.? 植入式電子設(shè)備

植入式電子設(shè)備，如起搏器，通過(guò)根據(jù)呼吸同步經(jīng)胸阻抗和分鐘通氣傳感器的變化來(lái)定量地量化OSA的嚴(yán)重程度，最近已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)[6]。 Mazza等[17]指出，起搏器診斷的嚴(yán)重睡眠呼吸暫停對(duì)新發(fā)性心房顫動(dòng)有預(yù)測(cè)作用，并且它與更高的心房顫動(dòng)負(fù)擔(dān)密切相關(guān)。但這些檢查是昂貴的、勞動(dòng)密集的和耗時(shí)的，目前尚不清楚這些算法和提供的參數(shù)是否可以用于心房顫動(dòng)患者的廣泛篩選方法。

六、展 望

雖然有證據(jù)表明OAS與心房顫動(dòng)發(fā)生相關(guān)，然而，目前尚不清楚應(yīng)使用何種睡眠呼吸暫停指標(biāo)來(lái)確定心房顫動(dòng)發(fā)生的機(jī)率及患者的嚴(yán)重程度并指導(dǎo)其治療，以及在心房顫動(dòng)患者中實(shí)施OSA測(cè)試和管理是否能進(jìn)一步幫助減少癥狀和維持竇性心律。需要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以確認(rèn)OSA與心房顫動(dòng)之間的聯(lián)系，OSA治療的好處，以及常規(guī)OSA篩查和治療的必要性和成本效益。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018?07?10）

（本文編輯：楊江瑜）