臨床藥師參與腦出血術后繼發(fā)感染患者治療的實踐

陳永妍 于麗

摘 要 目的：探討臨床藥師在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診療方案制定中的作用。方法：在腦出血術后繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的一例患者的診療過程中，臨床藥師結合患者臨床表現(xiàn)、用藥史及抗菌藥物治療效果，為醫(yī)師提供個體化抗菌藥物用藥建議。結果：調(diào)整抗菌藥物治療方案后，達到了良好的臨床治療效果，且治療過程中無明顯藥物不良反應發(fā)生。結論：臨床藥師運用良好的臨床思維參與抗感染方案的制定及調(diào)整，并開展藥學監(jiān)護，可提高藥物治療的安全性和有效性。

關鍵詞 臨床藥師 中樞系統(tǒng)感染 藥學監(jiān)護 抗菌藥物

中圖分類號：R512.39； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）07-0069-04

Clinical pharmacists participate in the practice of the treatment of a patient with secondary infection after intracerebral hemorrhage

CHEN Yongyan*， YU li**

（Department of Pharmacy， The Seventh Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the role of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of central nervous system infection （CNS）. Methods： In the course of diagnosis and treatment of a patients with secondary CNS infection after intracerebral hemorrhage， clinical pharmacists advised physicians to adjust the individualized use of antibacterials based on the clinical manifestation and medication history of the patient and the efficiency of the use of antibacterials. Results： A good clinical effect was achieved after the antibacterial therapy was adjusted. Conclusion： Clinical pharmacists use their good clinical thinking to participate in the formulation and adjustment of anti-infective schemes and to carry out pharmaceutical monitoring， which can improve the safety and effectiveness of antibacterial therapy.

KEy WORDS clinical pharmacist； central nervous system infection； pharmaceutical care； antibacterials

醫(yī)院獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是神經(jīng)外科常見的重癥感染之一。腦脊液參數(shù)的改變是診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的重要依據(jù)，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和頭部侵入性操作均可導致腦脊液參數(shù)的異常改變[1]，導致醫(yī)院獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染通常難以確診；同時，顱內(nèi)感染一旦發(fā)生，通常會加重原發(fā)顱腦疾病，導致病情急劇惡化，具有較高的病死率[2]。所以，盡早診斷及時治療對于該類患者至關重要。目前醫(yī)院獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診斷治療主要依據(jù)專家共識，缺乏嚴謹?shù)呐R床試驗數(shù)據(jù)支持[1]，而血腦屏障的存在決定了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的臨床選藥及用法用量存在特殊性。本文通過對臨床藥師參與的一例腦出血術后繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的診療過程進行分析，探討臨床藥師在臨床診療中可發(fā)揮的作用。

1 病史摘要

患者，男，46歲，身高160 cm，體重70 kg。因“突發(fā)左側肢體麻木、無力4 h，嘔吐3次”急診入院。入院后行頭顱CT檢查提示“右側基底節(jié)區(qū)及丘腦出血”。

入院查體：體溫（T） 37.0 ℃，心率70次/min，呼吸18次/min，血壓179/110 mmHg，GCS 10分。入院診斷：高血壓性腦出血。

2 治療過程

入院后急診行右側額顳頂開顱探查、血腫清除、去骨瓣減壓術，圍術期給予頭孢美唑預防感染6 d。因患者術后短期不能脫機，行氣管切開，呼吸機輔助呼吸。入院第9天，突發(fā)高熱，Tmax 39.3 ℃，腦膜刺激征陰性，經(jīng)氣管切開出可吸出大量黃白黏痰。肺部聽診雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音；血常規(guī)化驗示白細胞計數(shù)（WBC）19.21×109/L，中性粒細胞（NE）75.0%。胸部平片未見明顯異常。頭顱CT示右側基底節(jié)區(qū)及顳頂葉血腫術后改變，與前次相比顱內(nèi)積氣稍減少，出血部分吸收，余無明顯變化。臨床藥師建議給予哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g，ivgtt，q6h經(jīng)驗性抗感染治療。

入院第11天，患者嗜睡，頸強直，反復發(fā)熱，Tmax 39.3 ℃；查體見頭部切口約1 cm愈合不佳，出現(xiàn)滲液。血常規(guī)化驗示W(wǎng)BC 25.96×109/L，NE 83.0%，降鈣素原（PCT）0.23 ng/ml。結合患者近期手術史，可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，臨床藥師建議行腰椎穿刺，停用哌拉西林他唑巴坦鈉，調(diào)整抗菌藥物美羅培南2 g，ivgtt，q8h+萬古霉素1 g，ivgtt，q12h抗感染治療。

入院第14天，患者神志清，發(fā)熱較前好轉(zhuǎn)，血常規(guī)化驗示W(wǎng)BC 19.65×109/L，NE 83.5%，PCT 0.25 ng/ml；腦脊液常規(guī)化驗示細胞總數(shù)6.98×109/L，WBC 2.95×109/L，潘氏試驗陽性++；腦脊液生化分析示總蛋白2.38 g/L、葡萄糖2.75 mmol/L；萬古霉素Cmin 7.2 mg/ml；腦脊液涂片及培養(yǎng)結果陰性。臨床診斷為醫(yī)院獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素用量為1 g，ivgtt，q8h，并再次行腰椎穿刺。

入院第16天患者神志清，間斷低熱，Tmax 38.5 ℃，頭部切口未見分泌物。血常規(guī)化驗示W(wǎng)BC 18.08×109/L，NE 80.8%；腦脊液常規(guī)、生化分析示細胞總數(shù)0.832×109/L，WBC 0.624×109/L，潘氏試驗陽性+；總蛋白2.22 g/L，葡萄糖5.02 mmol/L；萬古霉素Cmin 14.8 mg/ ml；腦脊液需氧瓶培養(yǎng)結果示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染，對萬古霉素敏感，陽性報警時間19 h，藥師建議停用美羅培南。

入院第34天患者能進部分流質(zhì)飲食，低至中度發(fā)熱，痰不多，T 37.7～38.4 ℃，腦膜刺激征陰性。血常規(guī)化驗示W(wǎng)BC 10.41×109/L，NE 32.0%，C-反應蛋白31.0 mg/L，PCT 0.09 ng/ml。患者病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)院。

3 分析討論

3.1 初始用藥方案的制訂

根據(jù)文獻調(diào)查，我國神經(jīng)外科醫(yī)院獲得性感染的總體發(fā)生率約6%～12%，主要類型為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機相關性肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、手術切口感染，以及尿路感染和導管相關性感染[2]，其中以HAP最為常見[3]。高度懷疑或診斷HAP時，應立即開始初始經(jīng)驗治療[3]。

患者青年男性，既往無基礎病史，無近期用藥史，入院后行開顱手術。入院第9天出現(xiàn)高熱、感染指標升高，提示存在感染。患者意識無明顯變化，腦膜刺激征陰性，頭部切口愈合良好，中心導管未見紅腫，頭顱CT提示顱內(nèi)血腫較前吸收?；颊邭夤芮虚_，呼吸機輔助呼吸，肺部聽診雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音；經(jīng)氣管插管可吸出大量黃白黏痰，胸部X線片未見異常改變；結合患者臨床表現(xiàn)初步懷疑肺部感染。神經(jīng)重癥HAP主要病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及腸球菌等[4]。臨床藥師結合相關指南和我院近三年HAP病原菌流行分布及藥敏情況，建議經(jīng)驗性給予哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g，ivgtt，q6h，繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)、PCT等感染指標的變化。

3.2 用藥方案的調(diào)整

哌拉西林他唑巴坦治療72 h后，患者癥狀無改善，意識惡化，反復發(fā)熱，頭部切口出現(xiàn)1 cm滲出愈合不佳的切口，伴有腦脊液外漏；血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、尿培養(yǎng)及痰培養(yǎng)結果均為陰性；結合患者癥狀體征，考慮可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。但病原學檢查結果均陰性，無法根據(jù)藥敏結果調(diào)整用藥。

由于血腦屏障的存在，導致大部分藥物腦脊液濃度偏低，正常劑量不足以達到有效治療濃度。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染藥物選擇要考慮覆蓋常見致病菌和感染部位藥物的分布濃度，選擇合適的劑量。我國流行病學分析顯示[5]，院內(nèi)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染致病菌以凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌為主，其中以MRSA最為多見[6]。我院近三年來的腦脊液病原菌檢出情況顯示，大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌呈逐漸增多趨勢。目前臨床指南推薦的院內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的經(jīng)驗性治療方案為萬古霉素聯(lián)合美羅培南或三、四代頭孢菌素[1]。根據(jù)本院病原菌藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)和藥物的藥代動力學特點及文獻和指南要求[7-9]，臨床藥師建議給予萬古霉素聯(lián)合美羅培南治療。

萬古霉素蛋白結合率低，組織穿透力弱；由于存在血腦屏障，正常情況下腦脊液中的萬古霉素濃度為0～4 mg/ml，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)生時，血腦屏障遭到破壞，常規(guī)劑量靜脈給藥，腦脊液濃度為6.4～11.1 mg/ml，可以達到有效的治療濃度[10]。指南推薦萬古霉素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的劑量為30～60 mg/（kg·d），分2～3次給予[1]，單次劑量不超過2 g，日劑量一般不超過4 g[8-9]。萬古霉素說明書規(guī)定腎功能正常成人常用劑量為每日2 g，分次給藥。該患者體重60 kg，腎功能正常，臨床藥師結合相關指南和藥品說明書要求，建議萬古霉素初始用量為1 g，ivgtt，q12h。用藥過程中監(jiān)測萬古霉素Cmin，并據(jù)此調(diào)整萬古霉素用藥劑量。美羅培南藥品說明書建議成人常用劑量范圍為0.5～2 g，q8h，考慮到該藥腦脊液濃度偏低，藥師建議美羅培南選擇常用劑量的高限，即2 g，q8h。

血培養(yǎng)陽性報警時間是鑒別分離菌株是否為污染菌的重要指標之一，陽性報警時間越長，細菌為污染菌的可能越大；反之陽性報警時間越短則細菌為致病菌的可能越大[11]?；仡櫺耘R床研究結果表明，革蘭陽性菌感染的陽性報警時間約為16 h，其中金黃色葡萄球菌多集中在24 h內(nèi)檢出，在13～24 h內(nèi)檢出污染機率為5.7%[11]。該患者入院第16 d，腦脊液需氧瓶檢出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MSRA），對萬古霉素敏感，報陽時間19 h，污染機率較小。結合患者病情好轉(zhuǎn)，可判斷MRSA為引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的致病菌。臨床藥師建議停用美羅培南，單用萬古霉素1 g，ivgtt，q8h治療，并繼續(xù)監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度及腎功能變化。

3.3 萬古霉素用藥監(jiān)護

萬古霉素個體差異大，Cmin與療效和不良反應關系密切，用藥過程中應監(jiān)測其Cmin。為確保萬古霉素達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其Cmin應在至少用藥4劑后監(jiān)測[8-9]。故臨床藥師建議該患者首次萬古霉素Cmin于第5劑給藥前30 min抽血進行監(jiān)測。

萬古霉素Cmin低于10 μg/ml易導致細菌耐藥，超過20 μg/ml腎毒性發(fā)生率增加，其Cmin應維持在10～20 μg/ml [9-10]。對于重癥感染（如腦膜炎、血流感染、重癥肺炎等），相關指南推薦萬古霉素Cmin維持在15～20μg/ml以降低治療的失敗率[9-10]。該患者萬古霉素使用2 d后，監(jiān)測Cmin為7.2 mg/ml，低于10 mg/ml。因此，臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素用量為1 g，ivgtt，q8h。

萬古霉素是時間依賴性抗菌藥，在一定濃度范圍內(nèi)，其抗菌療效與其給藥間隔內(nèi)濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的時間（T>MIC）有關，最佳殺菌濃度為MIC的4～5倍，其血藥峰濃度高低與殺菌效力無關[10]。當 AUC0-24 h/MIC≥400時，可幫助細菌清除和臨床癥狀好轉(zhuǎn)。采取延長輸液時間，可以盡可能提高T>MIC和AUC0-24 h/MIC[10]。萬古霉素調(diào)整用量為1 g，q8h，2 d后復查Cmin 14.8 mg/ml，雖然未達到重癥感染的目標濃度15～20 mg/ml，但是考慮患者目前治療效果較好，且病原菌尚不明確，而持續(xù)用藥可使藥物蓄積，濃度可能升高，藥師建議萬古霉素用量不變，延長每次滴注時間為3 h，至少1周后復查Cmin，并且持續(xù)監(jiān)測腎功能的變化。整個治療過程中患者腎功能正常，Cmin維持在10～20 mg/ml之間波動（表1），用藥期間無不良反應的發(fā)生。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療周期較長，通常需要4～8周，達到臨床治愈標準后還需要繼續(xù)治療1～2周[2]，故建議患者轉(zhuǎn)院后繼續(xù)使用萬古霉素至足夠療程，定期監(jiān)測血藥濃度、腎功能。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染早期識別困難。一旦懷疑其發(fā)生，應立即盡早開始經(jīng)驗用藥，并根據(jù)藥物的PK/PD特點，選擇可透過血腦屏障的抗菌藥物，足劑量足療程給藥。盡管腦脊液的細菌培養(yǎng)對于顱內(nèi)感染確診并非必要[12]，但可以為精準治療提供依據(jù)，仍建議治療過程中反復進行腰椎穿刺尋找病原菌證據(jù)。該病例是臨床藥師全程參與醫(yī)院獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療的臨床實踐。臨床藥師利用自身專業(yè)知識，運用臨床思維參與抗感染方案的制定，為患者提供個體化用藥建議和藥學監(jiān)護，取得了較好的治療效果，減少不良反應的發(fā)生。

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