幽門螺桿菌與消化道微生物群

鄧俊 文劍波

【摘要】 幽門螺桿菌（Hp）對于人類是一種非常重要的致病因子， 尤其是胃病， 而其作為消化道微生物群的一份子， 當(dāng)其感染定植于人類胃內(nèi)時， 必然與消化道其他微生物群存在一些直接或間接的交互作用， 從而影響宿主的疾病狀態(tài)。探索Hp與消化道微生物群之間的交互作用關(guān)系， 對于促進Hp相關(guān)疾病病因?qū)W與治療學(xué)的發(fā)展具有重大的意義。本文就胃微生物群的組成、Hp與胃微生物群的潛在聯(lián)系、Hp根除治療與胃腸道微生物群的交互作用關(guān)系、益生菌與Hp根除治療等內(nèi)容的研究現(xiàn)狀作簡要的綜合敘述。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌；胃微生物群；腸道微生物群；益生菌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.11.115

幽門螺桿菌（helicobacter pylori， Hp）作為胃內(nèi)最為常見的一種致病微生物， 它與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤等上消化道疾病的關(guān)系非常密切。Hp的發(fā)現(xiàn)及其根除治療的推廣在消化性潰瘍病因?qū)W和治療學(xué)發(fā)展史上具有劃時代的意義。Hp作為胃癌發(fā)生的重要危險因素， 其早在1994年就已被列為胃癌的Ⅰ類致癌因子。此外， Hp還與許多胃腸道外疾病存在著較為密切的關(guān)系。消化道微生物群是影響人類健康與疾病的重要因素， Hp作為病理狀態(tài)時消化道微生物群的一份子， 隨著近些年研究的進展， 它與其他上、下消化道微生物群落之間潛在的交互作用關(guān)系已漸漸為人們所注意和重視。

1 胃微生物群的組成

胃和消化道其他部分一樣， 其中隱藏著自己的微生物菌群， 而Hp是胃內(nèi)最為人所知的一種微生物， 但卻絕對不是唯一的一種。目前， 只有少數(shù)研究通過免培養(yǎng)的分子生物學(xué)方法（如16S rDNA測序分析）對胃內(nèi)微生物群的組成（主要集中在細菌的研究）進行了探索。2012年Delgado等[1]首次同時采用分離培養(yǎng)和免培養(yǎng)分子生物學(xué)方法對健康人群胃黏膜及胃液標(biāo)本的微生物群組成（細菌）進行分析， 并與鼻腔、口腔、咽喉部及糞便微生物組成進行了對比研究， 最終分離培養(yǎng)及焦磷酸測序結(jié)果均提示鏈球菌屬、丙酸菌屬、乳桿菌屬屬于胃內(nèi)的主要細菌屬類， 各腔道微生物群經(jīng)16SrDNA測序分析繪制散點圖， 其較為清晰直觀地顯示出口腔和咽喉部微生物群組成雖與胃微生物群組成在遺傳信息方面相近但似乎還是有本質(zhì)上的區(qū)別。因此， 胃微生物群應(yīng)是由定植菌組成而不是來源于上部器官微生物的移位。

目前， 關(guān)于胃微生物群組成的研究資料越來越多， 就目前的研究結(jié)果來看， 健康人群的胃微生物群組成豐富， 但個體差異較大， 健康狀態(tài)下胃內(nèi)微生物群的主要門類有變形菌門、厚壁菌門、擬桿菌門以及放線菌門等， 而胃內(nèi)最常被發(fā)現(xiàn)的細菌屬類是鏈球菌屬[2， 3]。

2 Hp與胃微生物群的潛在聯(lián)系

目前已有研究在不同的胃病中觀察到了人類胃微生物群的改變， 包括那些作為Hp胃炎的并發(fā)癥而出現(xiàn)的改變。胃是阻止微生物經(jīng)口進入人體的強大屏障， 健康狀態(tài)胃內(nèi)pH低時， 胃酸雖然不能殺滅所有的胃內(nèi)微生物， 但可以抑制胃內(nèi)微生物的生長繁殖。而當(dāng)Hp的定植侵及胃體導(dǎo)致以胃體為主的萎縮性胃炎出現(xiàn)時， 胃酸的分泌水平下降， 胃內(nèi)酸度提高， 這將利于各種微生物的生長繁殖。研究顯示， 胃內(nèi)微生物密度及亞硝酸鹽和N-亞硝胺濃度增加與胃內(nèi)pH升高顯著相關(guān)[4]。

目前， 關(guān)于萎縮性胃炎患者胃內(nèi)微生物群模式的資料還很稀有。我國有研究報道， 更低的胃微生物菌屬數(shù)量與更低的血清胃蛋白酶原（PG）Ⅰ/PGⅡ比值和食管鱗狀上皮異型增生顯著相關(guān)。此外， 在萎縮性胃炎患者中， 有研究觀察到了胃內(nèi)主要微生物群從普氏菌屬向鏈球菌屬的轉(zhuǎn)變[5]。

因此， 可以進一步猜測：Hp也許是主要的， 但并不是唯一的導(dǎo)致各種胃疾病發(fā)生的微生物因素；除Hp外可能還有其他的微生物在Hp胃炎并發(fā)癥的發(fā)生中扮演著重要的角色。

3 Hp根除治療與胃腸道微生物群的交互作用關(guān)系

抗菌藥物的應(yīng)用（以抗菌藥物為基礎(chǔ)， 而且常為多種抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的Hp根除治療自然也不例外）可損害人體內(nèi)的微生態(tài)平衡， 使體內(nèi)微生物群落發(fā)生不同程度的改變。鼠模型實驗和人體實驗結(jié)果顯示， 抗菌藥物的使用會改變胃腸道微生物群的數(shù)量、種類和組成[6-8]。

抗菌藥物相關(guān)微生物群損害可以導(dǎo)致許多的臨床表現(xiàn)。與抗菌藥物相關(guān)的最常見的消化道不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹和腹痛等[9]， 這些不良反應(yīng)可使部分患者不能耐受而中止治療， 從而導(dǎo)致治療的失敗， 甚至使Hp產(chǎn)生選擇性耐藥。另外， 各種抗菌藥物（尤其是克林霉素、氟喹諾酮類、三代頭孢菌素、青霉素類等）的應(yīng)用是機體發(fā)生艱難梭菌感染的主要危險因素之一[10]， 而艱難梭菌感染是威脅全球公共健康、導(dǎo)致額外疾病和醫(yī)療費用增加的重要原因[11]。

除了上述消化道不良反應(yīng)等短期的臨床后果， Hp根除治療所誘發(fā)的胃腸道微生物群損害還可能對患者產(chǎn)生一些長期的不良影響。鼠模型實驗和人體實驗結(jié)果顯示， 抗菌藥物誘發(fā)的腸道微生物群改變可能會在抗感染治療結(jié)束后仍長期持續(xù)存在， 從而導(dǎo)致一些長期的臨床后果。動物模型實驗結(jié)果提示， 童年時期抗菌藥物誘發(fā)的腸道微生物群損害可長期持久（可持續(xù)至成年后）地影響該個體的新陳代謝和體重（超重或體重過輕）， 以及影響該個體腸道免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。一些流行病學(xué)調(diào)查研究亦顯示， 早期抗菌藥物暴露與遠期體重和脂肪增加的風(fēng)險上升之間存在著正相關(guān)。

另有研究表明， 氟喹諾酮類藥物治療史（含喹諾酮類藥物的Hp根除治療應(yīng)也不例外）是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌[12]相關(guān)感染出現(xiàn)的危險因素。

4 益生菌與Hp根除治療

抗菌藥物為基礎(chǔ)的Hp根除治療可損害胃腸道微生物群， 從而產(chǎn)生一些不良的臨床后果， 從短期來看， 可能表現(xiàn)為治療期間的腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)， 這些不良反應(yīng)可能削弱患者的用藥依從性， 致使患者不規(guī)律服藥甚至自行中止用藥， 進而導(dǎo)致根除Hp失敗， 而益生菌也許可以抵消或者削弱抗菌藥物治療給腸道微生物群帶來的不利影響， 從而減輕或減少治療期間的相關(guān)不良反應(yīng)， 降低不良用藥依從性相關(guān)的治療失敗風(fēng)險。此外， 某些特定的益生菌也許還可以通過其他一些機制對Hp產(chǎn)生抑制作用， 如釋放天然抗菌產(chǎn)物抑制Hp的粘附、定植、生長及繁殖， 調(diào)節(jié)感染部位免疫反應(yīng)促進Hp的清除， 穩(wěn)定黏膜屏障功能以及在定植空間和生存資源方面互相競爭抑制等[13， 14]。因此， 補充某些益生菌也許可以改善Hp根除治療的療效。

目前關(guān)于評價益生菌補充治療對減少消化道不良反應(yīng)、提高Hp根除率方面療效的隨機對照試驗Meta分析有不少， 總體來說， 益生菌輔助治療的療效令人期待， 但大多數(shù)進行了菌種/菌株亞組分析的研究也提示并不是目前所有可用的益生菌制劑均在上述兩方面具有顯著療效。

總之， 某些特定的益生菌（如乳酸菌、布拉氏酵母菌、克勞氏芽孢桿菌、雙歧桿菌等）似乎可以有效減少Hp根除治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生、顯著提高某些根除方案的Hp根除率[15]。但目前還是存在不少問題尚未闡明， 包括：確切有效的特定益生菌菌株、劑量、給藥時機和療程， 益生菌輔助治療的地理差異性以及其對患者生活方式的影響（如飲食、飲酒、吸煙等）， 不同益生菌對Hp的抗菌機制等。這都需在未來研究中進一步予以解決。另外， 由于不同菌種/菌株、劑量、療程的益生菌治療資料的合并分析可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)性的研究結(jié)論， 因此在進行系統(tǒng)評價/Meta分析時應(yīng)盡量予以避免。

5 小結(jié)

綜上所述， 人類胃內(nèi)定植微生物群的組成及其與Hp相關(guān)疾病的潛在聯(lián)系尚需更多設(shè)計良好， 采用先進、精確檢測技術(shù)的大樣本高質(zhì)量研究進一步予以闡明。而對于不同的Hp根除方案對胃腸道微生物群的確切影響， 目前亦缺乏充足、可靠的研究資料將其予以闡述清晰， 故此， 大規(guī)模的Hp根除計劃最好是通過設(shè)計良好的臨床研究予以實施， 在這些研究中， 組織者不僅可以評價相關(guān)根除方案的療效， 還可以探究根除治療對胃腸道微生物群的影響， 同時其他潛在的不良事件和處理根除治療對胃腸道微生物群影響的方法亦可以在這些研究中進行探索。

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[收稿日期：2017-12-27]