何首烏及其制劑不良反應(yīng)文獻分析

高貴元 羅遠(yuǎn)林 黃捷 喻劍 張國利 張芳 邵迎新

[摘要] 目的 探討何首烏所致不良反應(yīng)的發(fā)生特點、原因及其肝損傷的作用機制，為臨床合理用藥提供參考。 方法 檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫和藥品監(jiān)督管理部門網(wǎng)站信息，篩選出2000年1月～2017年9月國內(nèi)外有關(guān)何首烏及其制劑的不良反應(yīng)文獻報道，歸納并進行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 檢索到國內(nèi)文獻84篇（429例）、國外文獻9篇（39例），共獲取國內(nèi)外何首烏所致不良反應(yīng)468例，其中以肝損傷最為常見。國內(nèi)外不良反應(yīng)均好發(fā)于40～<50歲[國內(nèi)26例（34.21%），國外13例（40.63%）]；多發(fā)生在給藥后16～30 d[國內(nèi)87例（48.07%），國外10例（33.33%）]；國內(nèi)男性發(fā)生比例稍低于女性（46.60%比53.40%），國外男性發(fā)生比例稍高于女性（56.41%比43.59%）；炮制前后、正常劑量和超劑量應(yīng)用均可引起不良反應(yīng)的發(fā)生；大多數(shù)患者預(yù)后良好，但存在3例死亡病例；并可通過引起體內(nèi)代謝異常、免疫應(yīng)激反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡等作用機制引起肝損傷不良反應(yīng)。 結(jié)論 何首烏及其制劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，其發(fā)生與多種因素相關(guān)；臨床上尤應(yīng)重視其肝損傷不良反應(yīng)，加強臨床用藥監(jiān)護，密切觀察用藥后反應(yīng)，確保臨床用藥安全。

[關(guān)鍵詞] 何首烏；不良反應(yīng)；文獻分析；作用機制；肝損傷

[中圖分類號] R286 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（b）-0131-05

[Abstract] Objective To explore the characteristics and general rules of adverse drug reactions （ADRs） and the mechanism of liver damage of Polygonum multiflorum and its preparations， and provide reference for clinical rational drug use. Methods The literatures of ADRs induced by Polygonum multiflorum and its preparations， retrieved from Wanfang data knowledge service platform， VIP info， CNKI， PubMed and food and drug administration website at home and abroad from January 2000 to September 2017， were statistically analyzed. Results A total of 84 reports in China （429 cases）and 9 reports abroad （39 cases）， involving 468 cases induced by Polygonum multiflorum and its preparations， were collected. Main clinical manifestations were the liver damage. Polygonum multiflorum-induced ADRs had a high occurrence rate in the people over 40-<50 years old [26 cases （34.21%） in China， 13 cases （40.63%） abroad]， most ADRs occurred in 16-30 days after the medication [87 cases （48.07%） in China， 10 cases （33.33%） abroad]. The proportion of male was less than that of female in China （46.60% vs. 53.40%）， the proportion of male was more than that of female abroad （56.41% vs. 43.59%）. The ADRs could be caused by the different degrees of processing， normal dosage and overdose. Good prognosis could be obtained by most cases， while there were 3 death cases. Liver damage could be induced by means of metabolic abnormality， immune stress response and liver cell apoptosis， and so on. Conclusion Polygonum multiflorum and its preparations can induce serious ADRs and the occurrence of ADRs is associated with a variety of factors. It is necessary to pay more attention to the ADR of liver damage， clinical pharmacist should take initiative to monitor ADR and give close observation to the reactions of medication， so as to ensure the safety of medication.

[Key words] Polygonum multiflorum； Adverse drug reactions； Literatures analysis； Mechanism； Liver damage

何首烏為臨床常見補益中藥，是許多中藥成方制劑的組成成分，具有降血脂、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤和烏發(fā)、生發(fā)等[1-2]多種藥理活性。近年來，隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，有關(guān)何首烏及其制劑的不良反應(yīng)報道也日益增多。其中，以肝損傷最為常見，已引起國內(nèi)外學(xué)者的高度重視[3-4]。為此，通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，對其不良反應(yīng)的發(fā)生人群、臨床表現(xiàn)、活性成分等方面進行分析整理，旨在發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)發(fā)生的特點、原因，進而進一步探討其肝損傷作用機制，為何首烏臨床安全應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本文以“何首烏”“不良反應(yīng)”“Polygonum multiflorum”“Adverse drug reaction”為檢索詞，利用萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫及藥品監(jiān)督管理部門網(wǎng)站信息，檢索2000年1月～2017年9月國內(nèi)外醫(yī)藥期刊等公開發(fā)表的有關(guān)何首烏及其制劑不良反應(yīng)相關(guān)案例報道，剔除綜述文獻、大會論文病例報道和重復(fù)病例報道。

1.2 方法

根據(jù)文獻納入標(biāo)準(zhǔn)，篩選出2000年1月～2017年9月公開發(fā)表的何首烏相關(guān)不良反應(yīng)案例文獻，采用回顧性研究方法[5]，統(tǒng)計分析案例中患者年齡性別分布、用藥原因、不良反應(yīng)潛伏期、不良反應(yīng)治療與預(yù)后，及探討肝損傷不良反應(yīng)機制。

2 結(jié)果

2.1 國內(nèi)不良反應(yīng)臨床文獻報道

檢索到國內(nèi)2000年1月～2017年9月公開發(fā)表的何首烏相關(guān)不良反應(yīng)文獻案例報道84篇，共429例。其中個案報道48篇，占文獻總篇數(shù)的57.14%。多案例分析報道36篇，占總文獻總篇數(shù)的42.86%；肝損傷不良反應(yīng)文獻案例報道74篇，肝損傷不良反應(yīng)涉及到不同程度肝損傷、肝毒性、肝炎，獲取有效肝損傷病例401例，占93.47%，其他不良反應(yīng)文獻案例報道較少，統(tǒng)計有10篇，共28例（6.53%）。

2.1.1 國內(nèi)不良反應(yīng)的基本用藥情況 在所有案例中，剔除性別不詳統(tǒng)計有382例，其中女204例，占53.40%，男178例，占46.60%，男女比例為1∶1.15。由此可見何首烏的不良反應(yīng)發(fā)生率與性別分布沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。去除案例報道中年齡不明確的，總共得到76例不良反應(yīng)報道，國內(nèi)何首烏發(fā)生不良反應(yīng)患者年齡分布情況見表1。發(fā)生不良反應(yīng)的患者最小年齡為8歲，最大72歲，好發(fā)于40～<50歲的人群，占統(tǒng)計總?cè)藬?shù)的34.21%。統(tǒng)計有明確用藥原因治療癥狀的案例中，占主導(dǎo)的為白發(fā)脫發(fā)（79.49%），其次是提高免疫力的治療中8.25%，失眠和降血脂各占3.09%和3.09%，還有其他的用藥原因占6.08%。用藥類別分為2種，在所有案例中剔除不明確用藥劑型得到213例中，第一類為首烏片、首烏丸、首烏口服液等中成藥，占36.62%；第二類為中藥飲片包括生何首烏、制何首烏以及含何首烏炮制品的占63.38%。依據(jù)中國藥典規(guī)定何首烏的用藥劑量為標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計除去不明確給藥劑量的案例后，中成藥按照說明書的例數(shù)為112例；中藥飲片按照標(biāo)準(zhǔn)服用劑量為26例（≤12 g/d），而超劑量（>12 g/d）的為33例（56.14%）。對國內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生的時間分布進行統(tǒng)計，去除用藥時間不詳?shù)陌咐?，得?81例，發(fā)病的潛伏期最長的12個月，最短的為1 h，其中16～30 d的占48.07%?；颊甙l(fā)生不良反應(yīng)的時間統(tǒng)計見表2。

2.1.2 國內(nèi)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)與預(yù)后治療 通過搜索數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)有關(guān)何首烏不良反應(yīng)文獻，肝損傷占93.47%，患者初期癥狀主要表現(xiàn)為不同程度的乏力、納差、尿色加深、黃疸和肝功能異常，其相關(guān)的生化指標(biāo)也明顯變化，如轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素的變化，其中還有一些患者還伴有惡心嘔吐和腹瀉腹脹等臨床癥狀。若患者感覺不適，何首烏需要被立即停用，給予護肝藥如使用還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨、葡萄糖及維生素C等藥物以及結(jié)合相關(guān)退黃、降酶等治療方法進行綜合治療，患者臨床癥狀大多能較快恢復(fù)，預(yù)后良好，一般都在1～2個月之間痊愈，其中死亡2例。除了上述的肝損傷不良反應(yīng)以外，還有28例（6.53%）報道何首烏引起的其他不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)[6-7]、胃腸道反應(yīng)[8-11]、藥物熱反應(yīng)[12]和慢性腸炎[13]等，何首烏還可引起口干[14]、心悸和頭暈[15]等不良反應(yīng)。

2.2 國外不良反應(yīng)臨床文獻報道

檢索PubMed檢索平臺及國外藥品監(jiān)管部門網(wǎng)站信息2000年1月～2017年9月何首烏的不良反應(yīng)，得到9篇，共39例[16-24]國外相關(guān)不良反應(yīng)報道。涉及的藥物主要有首烏片、Shen-Min等何首烏單方或復(fù)方的補劑。

2.2.1 國外不良反應(yīng)的基本用藥情況 在39例案例中，女性占43.59%，男性占56.41%，男女比例為1.29∶1。去除了1例藥物劑型不明確，其余統(tǒng)計結(jié)果顯示，首烏片等的中成藥13例，占總劑型的34.21%；中藥飲片類25例（65.79%）。中成藥的用藥劑量全部按照說明書的標(biāo)準(zhǔn)，中藥飲片的給藥劑量均不明確。剔除年齡不明確的案例，共統(tǒng)計32例，發(fā)生不良反應(yīng)的最小年齡為5歲，最大78歲，好發(fā)于40～<50歲的人群，占40.63%，患者發(fā)生不良反應(yīng)的年齡的分布見表3。去除用藥時間不詳?shù)陌咐?，其中潛伏期?6～30 d的比例最大，占33.33%。其中有明確用藥原因治療癥狀的案例中，占主導(dǎo)的為白發(fā)脫發(fā)。

2.2.2 國外不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)與預(yù)后治療 早期在2001年，澳大利亞出現(xiàn)首例何首烏不良反應(yīng)，接著意大利和俄羅斯等國也相繼報道出何首烏的不良反應(yīng)，患者在服用何首烏后出現(xiàn)黃疸、惡心、腹痛、黑尿等藥物性肝損傷癥狀的不良反應(yīng)。2006年1例紐約28歲白人女性因脫發(fā)在服用“Shen-Min”8周后，出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷不良反應(yīng)，給予停藥治療不良反應(yīng)3周后，恢復(fù)健康[12]。2006年3月30日，英國藥品監(jiān)督管理局（MHRA）統(tǒng)計報道，有7例（5女2男，年齡36～70歲）疑似何首烏相關(guān)的不良反應(yīng)，引起了大家的重視[20]。在39例案例中，死亡1例，肝移植手術(shù)1例，其他服藥后均可在不同時間內(nèi)給予護肝保肝等藥后恢復(fù)。

3 分析與討論

3.1 患者性別及年齡與不良反應(yīng)

通過對國內(nèi)429例和國外39例報道分析發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)和國外的男女發(fā)生比例分別為（46.60%比53.40%，56.41%比43.59%），但兩者比例都接近1∶1，提示不良反應(yīng)的發(fā)生與性別相關(guān)性不大，可能與不同地區(qū)人群藥物使用頻率有關(guān)。從國內(nèi)外發(fā)生不良反應(yīng)的年齡分布和用藥原因來看，最小發(fā)生年齡<10歲，最高發(fā)生年齡>70歲，說明何首烏可能在不同年齡層均可存在發(fā)生不良反應(yīng)，其中，好發(fā)于40～<50歲的人群，在國內(nèi)外明確用藥原因的案例中，占主導(dǎo)的為白發(fā)脫發(fā)，這可能與該年齡段的患者用于使用何首烏治療白發(fā)脫發(fā)頻率較高有關(guān)。因此，在用藥前應(yīng)考慮到患者用藥史、用藥頻率以及肝功能狀況，進行個體化的給藥方案，加強何首烏的用藥監(jiān)護，加強臨床用藥安全意識，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 用藥情況與不良反應(yīng)

從國內(nèi)外用藥情況來看，本研究發(fā)現(xiàn)，患者在使用首烏片等中成藥時，大部分在明確用藥情況的條件下，能夠遵守說明書給藥劑量進行用藥；在使用中藥飲片，如生何首烏、制何首烏及何首烏炮制品時，據(jù)國內(nèi)不良反應(yīng)報告統(tǒng)計，中藥飲片超劑量服用的占56.14%，但據(jù)報道分析后發(fā)現(xiàn)，正常劑量和超劑量給藥均能引起不良反應(yīng)的發(fā)生，這說明何首烏引起的不良反應(yīng)可能與藥物在體內(nèi)代謝過程中有關(guān)。在何首烏的不良反應(yīng)報道中，肝損傷報道居多，還有少部分早期報道的其他臨床癥狀不良反應(yīng)。國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）不良反應(yīng)信息通報提出關(guān)注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風(fēng)險[25]。

同時還發(fā)現(xiàn)，肝損傷現(xiàn)象部分具有家族性和重復(fù)發(fā)生的特點，這也提示，何首烏可能與體內(nèi)遺傳性酶有關(guān)，使用前需注意有沒有用藥過往史。一般情況下何首烏致肝損傷具有一定的可逆性和治愈性，預(yù)后良好，在停藥后通過保肝治療能好轉(zhuǎn)，但是在2013年的報道中，1例60歲男性患者因上消化道出血、肝昏迷和l例45歲女性患者病程后期發(fā)展為肝衰竭，發(fā)生死亡[26]。這也提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意告知何首烏用藥患者，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)何首烏的初期不良反應(yīng)癥狀，應(yīng)立即停藥，給予藥物治療，提高何首烏的用藥安全性。

3.3 發(fā)病潛伏期與不良反應(yīng)

在已統(tǒng)計的報道中，國內(nèi)發(fā)病潛伏期最短為1 h，最長時間為12個月，其中國內(nèi)報道中潛伏期在16～30 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者占48.07%，用藥潛伏期在30 d內(nèi)的患者引發(fā)的不良反應(yīng)占75.69%，國外統(tǒng)計也顯示潛伏期在16～30 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者比例最大，這提示患者在用藥時，其引起的不良反應(yīng)的發(fā)病潛伏期一般在半個月到1個月左右，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提醒患者安全用藥，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)不適，立即就醫(yī)。

3.4 何首烏活性成分與不良反應(yīng)

二苯乙烯苷類、蒽醌類、色原酮類、卵磷脂及聚合原花青素類化合物為何首烏的主要活性成分。何首烏中活性成分的組成和含量會隨著炮制進程的轉(zhuǎn)變而改變。何首烏的水提取液比何首烏的丙酮提取液肝毒性大[27]。然而游離蒽醌和D-葡萄糖的含量，會隨炮制時間的增加而增加，多糖含量會略有增加。而結(jié)合蒽醌、D-果糖、蔗糖和二苯乙烯苷的含量會隨炮制時間的增加而逐漸減少。何首烏中微量元素的含量在炮制前后只是略有改變。林龍飛[28]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏活性成分蒽醌類化合物如大黃素及其衍生物可能與何首烏中致肝損傷不良反應(yīng)有關(guān)，并且何首烏的四種提取物對人正常肝細(xì)胞LO2細(xì)胞毒性大小研究結(jié)果顯示，生首烏醇提物毒性最大，其次是生首烏水提物和制首烏醇提物，毒性最小的為制首烏水提物。但是在何首烏的不良反應(yīng)研究中，究竟是哪種成分引起的不良反應(yīng)，仍需要進一步的研究。

目前，除了肝損傷以外的相關(guān)不良反應(yīng)報道較少，而何首烏的肝損傷不良反應(yīng)引起了國內(nèi)外很多國家的關(guān)注，肝損傷不良反應(yīng)已經(jīng)成為熱點以及難點，并且何首烏引起的肝損傷具體機制并不清楚，需要進一步對引起肝損傷的機制進行更深入的探討。

3.5 肝損傷不良反應(yīng)作用機制的基礎(chǔ)研究探討

3.5.1 基于體內(nèi)代謝異常的肝損傷研究 基于臨床標(biāo)本和代謝組學(xué)技術(shù)，以何首烏肝毒性診斷標(biāo)志物為研究基準(zhǔn)和篩選模式，對何首烏肝毒性臨床數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，患者血清中膽汁淤積的靈敏指標(biāo)，如總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和脂代謝相關(guān)生化指標(biāo)等，較正常組相比有著明顯的變化[29]，說明何首烏可能影響新陳代謝導(dǎo)致膽汁淤積。對小鼠肝臟體內(nèi)代謝通路的“時-毒”關(guān)系進行研究，制何首烏醇提取物（50 g/kg）連續(xù)給藥6周后，發(fā)現(xiàn)何首烏可以通過作用于細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，影響ATP的分解和利用，使肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝功能發(fā)生紊亂[30]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能的氧化磷酸化與何首烏的長期攝入也有密切關(guān)系，長期攝入何首烏后會使還原型輔酶Ⅰ脫氨酶家族蛋白、苯丙氨酸代謝產(chǎn)生異?，F(xiàn)象，從而使線粒體功能和氧化磷酸化功能受損，ROS產(chǎn)生增加[31]，也可導(dǎo)致機體體液中肝微粒體細(xì)胞色素P450單氧化酶抗體（CYP450）含量增加，降低影響CYP450和CYP2E1的活性，從而影響機體代謝功能有毒物質(zhì)不能及時被清除，誘發(fā)肝損傷[32]，但這種可能的機制導(dǎo)致體內(nèi)代謝異常從而產(chǎn)生肝損傷現(xiàn)象還需要進一步研究與考證。

3.5.2 基于免疫應(yīng)激誘導(dǎo)的肝損傷的作用研究 為探討和確證免疫應(yīng)激是否為何首烏特異質(zhì)肝損傷機制以及篩查出可能的相關(guān)組成成分、細(xì)胞因子及生物標(biāo)志物，有研究利用免疫應(yīng)激模型，采用制首烏水煎液進行大鼠灌胃給藥28 d，發(fā)現(xiàn)給藥組的大鼠肝臟有輕度肝損害，病理切片顯示肝臟已有炎癥跡象[33]。對何首烏肝毒性作用機制進一步深入探討，發(fā)現(xiàn)非依賴性（TRIF）作用的信號通路可以通過激活TRAK-6，進而激活NF-κB基因活化表達，還能激活I(lǐng)RF-3，誘導(dǎo)TNF-β，最終引起炎癥因子的釋放，產(chǎn)生炎性反應(yīng)[34]。上述結(jié)果表明，免疫應(yīng)激反應(yīng)可能是何首烏特異質(zhì)肝損傷作用機制之一。

3.5.3 基于肝細(xì)胞凋亡作用誘導(dǎo)肝損傷的作用研究 何首烏主要成分大黃素、大黃酸和二苯乙烯苷對LO2細(xì)胞、BEL細(xì)胞的影響研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的大黃素類化合物（何首烏的主要成分）較長時間作用于LO2細(xì)胞和肝癌細(xì)胞均會產(chǎn)生細(xì)胞毒性，從而發(fā)生肝毒性效應(yīng)。為了進一步研究這種毒性，是怎樣引起的，以及何首烏又是怎樣作用于細(xì)胞的，實驗又研究了其對相關(guān)細(xì)胞凋亡蛋白的影響，結(jié)果顯示，何首烏的大黃素、大黃酸（50 μmol/L）可通過上調(diào)LO2細(xì)胞中促凋亡蛋白Bax和Casepase-3的表達，下調(diào)Bcl-2的表達，發(fā)揮促細(xì)胞凋亡作用，由此也進一步證明了何首烏導(dǎo)致的肝損傷可能機制為激活了肝細(xì)胞的促凋亡信號通路[35]。又有文獻報道，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和藥物性肝損傷的主要成分之一可能是何首烏的另一種成分大黃酚[36]。生、制何首烏95%乙醇洗脫物對LO2細(xì)胞有明顯的生長抑制作用。但是具體何首烏的其他成分是否可以通過其他途徑發(fā)生肝損傷作用仍需進一步研究。

4 結(jié)論

由上述國內(nèi)外的不良反應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果可得，何首烏引起的不良反應(yīng)具有以下特點：①何首烏引發(fā)的不良反應(yīng)以肝損傷最為常見；②白發(fā)、脫發(fā)或保健是大多數(shù)患者用藥原因；③發(fā)病潛伏期分布廣泛，多數(shù)發(fā)病時間發(fā)生在16～30 d；④炮制前后，超劑量用藥和部分藥典推薦正常劑量用藥均可引起不良反應(yīng)發(fā)生；⑤何首烏引起的不良反應(yīng)在國內(nèi)外文獻報道均出現(xiàn)男女比例接近1∶1，與性別無明顯相關(guān)性，均好發(fā)于40～<50歲的人群，且存在少量家族性傾向；⑥相關(guān)肝損傷癥狀為大多數(shù)臨床表現(xiàn)；⑦大部分均預(yù)后良好，但存在死亡病例3例。

何首烏及其制劑可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以肝損傷最為常見。臨床使用何首烏時需警惕臨床藥物監(jiān)測，同時也需加強對何首烏產(chǎn)地、購買途徑、質(zhì)量檢查和炮制方法的管理，應(yīng)對何首烏毒理機制的研究，尤其是肝損傷機制的研究，并且對患者使用何首烏前進行肝功能檢測，確保用藥安全。

何首烏肝毒性不良反應(yīng)作用機制相關(guān)研究較少，且實驗研究結(jié)果各不相同，且有矛盾，為了提高何首烏在臨床上的用藥安全性，需從體內(nèi)藥理活性和藥劑學(xué)等多方面開展進一步深入研究，為何首烏肝毒性不良反應(yīng)發(fā)生機制提供理論依據(jù)，指導(dǎo)臨床合理用藥。深入且系統(tǒng)地研究何首烏的毒性作用及其機制，可為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

[參考文獻]

[1] 國家藥典委員會.中國藥典[M].一部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：175-176.

[2] 楊紅莉，葛珍珍，孫震曉.何首烏藥理研究新進展[J].中藥材，2013，36（10）：1713-1717.

[3] Zhu W，Xue X，Zhang Z，Structural，physicochemical，antioxidant and antitumor property of an acidic polysaccharide from Polygonum multiflorum [J]. Int J Biol Macromol，2017，96（3）：494-500.

[4] Tamta H，Pawar RS，Wamer WG，et al. Investigation of cytochrome P450-mediated toxicity of extracts of Polygonum multiflorum and Chelidonium majus [J]. Planta Med，2012， 78（11）：1142.

[5] 高貴元，陳麗華，張芳，等.復(fù)方甘草酸苷致不良反應(yīng)文獻分析[J].中國藥房，2016，27（14）：1932-1935.

[6] 鄒萍，童樹洪.制首烏水煎劑致不良反應(yīng)1例[J].中國中藥雜志，2007，32（5）：443.

[7] 呂宏宇，徐兵.潤燥止癢膠囊致皮膚過敏反應(yīng)1例[J].中國藥師，2011，14（6）：858.

[8] 施宗學(xué)，鐘宏，黃文芳.心元膠囊治療冠心病心絞痛的療效及安全性評價[J].中國中醫(yī)急癥，2005，14（2）：102-103.

[9] 陶領(lǐng)鋼，袁勇貴.活力蘇口服液和艾司唑侖治療失眠癥的臨床對照研究[J].華夏醫(yī)學(xué)，2005，18（6）：935-936.

[10] 林利虹，曾山鷹，任野，等.潤燥止癢膠囊治療老年性瘙癢癥療效觀察[J].皮膚性病診療學(xué)雜志，2008，15（5）：291-292.

[11] 李振魁.肺結(jié)核丸治療空洞型肺結(jié)核臨床100例療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息旬刊，2011，24（1）：617-618.

[12] 盧訓(xùn)叢.何首烏致藥物熱1例報告[J].中藥與臨床，2013， 4（3）：40-41.

[13] 孫蘭鳳.何首烏代茶飲致慢性腸炎一例[J].中國藥物與臨床，2004，4（9）：703.

[14] 劉新年，楊愛蓮.心元膠囊治療老年冠心病60例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2002，21（s1）：40.

[15] 趙冬梅，李明輝.精烏膠囊致心悸、頭暈、麻木1例[J].中國藥物警戒，2015，12（4）：253.

[16] Park GJ，Mann SP，Meng MC. Acute hepatitis induced by Shou-Wu-Pian，a herbal product derived from Polygonum multiflorum [J]. J Gastroenterol Hepatol，2001，16（1）：115-117.

[17] Mazzanti G，Battinelli L，Daniele C，et al. New case of acute hepatitis following the consumption of Shou Wu Pian，a Chinese herbal product derived from Polygonum multiflorum [J]. Ann Intern Med，2004，140（7）：E589-E590.

[18] Panis B，Wong DR，Hooymans PM，et al. Recurrent toxic hepatitis in a Caucasian girl related to the use of Shou-Wu-Pian，a Chinese herbal preparation [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2005，41（2）：256-258.

[19] Cárdenas A，Restrepo JC，Sierra F，et al. Acute hepatitis due to shen-min：a herbal product derived from Polygonum multiflorum [J]. J Clin Gastroenterol，2006，40（7）：629-632.

[20] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心.英國MHRA警告何首烏的肝損害不良反應(yīng)[J].中國藥物警戒，2006，3（5）：313-314.

[21] Laird AR，Ramchandani N，Degoma EM，et al. Acute hepatitis associated with the use of an herbal supplement（Polygonum multiflorum）mimicking iron-overload syndrome [J]. J Clin Gastroenterol，2008，42（7）：861-862.

[22] Furukawa M，Kasajima S，Nakamura Y，et al. Toxic hepatitis induced by show-wu-pian，a Chinese herbal preparation [J]. Internal Med，2010，49（15）：1537-1540.

[23] Jung KA，Min HJ，Yoo SS，et al. Drug-Induced Liver Injury：Twenty Five Cases of Acute Hepatitis Following Ingestion of Polygonum multiflorum Thunb [J]. Gut Liver，2011，5（4）：493-499.

[24] Banarova A，Koller T，Payer J. Toxic hepatitis induced by Polygonum multiflorum [J]. Vnitrni Lekarstvi，2012，58（12）：958-962.

[25] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風(fēng)險[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2014，30（24）：20.

[26] 張艷，陳爽，盧磊.何首烏致藥物性肝損傷36例臨床分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2013，24（2）：235-237.

[27] Wu X，Chen X，Huang Q，et al. Toxicity of raw and processed roots of Polygonum multiflorum [J]. Fitoterapia，2012，83（3）：469-475.

[28] 林龍飛.何首烏致肝損傷成分及作用機制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[29] 馬致潔.何首烏肝毒性客觀性、臨床標(biāo)志物及損傷機制的初步研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[30] 黃建平，黃文豪.何首烏致肝功能損害1例報告[J].中華醫(yī)學(xué)實踐雜志，2007，3（15）：41.

[31] 歐莉.基于不同腎虛證候的何首烏致肝損傷機制研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[32] 謝麗華，樊星，吳純啟，等.何首烏乙醇提取液對LPS誘導(dǎo)大鼠肝臟CYP450酶的影響[J].藥物評價研究，2016， 39（2）：175-182.

[33] 王濤，王佳穎，周植星，等.何首烏水提物大鼠連續(xù)灌胃給藥28d肝毒性研究——膽汁淤積相關(guān)機制探討[J].中國中藥雜志，2015，37（11）：1445-1450.

[34] 毛宏梅，謝麗華，樊星，等.何首烏醇提物對脂多糖誘導(dǎo)大鼠肝TLR4/TRIF/IRF-3信號通路的影響[J].國際藥學(xué)研究雜志，2016，43（3）：496-503.

[35] 孫向紅，孫玉維，李紅，等.何首烏主要成分大黃素、大黃酸和二苯乙烯苷對肝細(xì)胞、肝癌細(xì)胞的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（11）：1315-1319.

[36] 衛(wèi)培峰，黨艷麗，焦晨莉，等.何首烏不同成分與肝細(xì)胞凋亡的相關(guān)性研究[J].陜西中醫(yī)，2009，30（2）：236-238.