Eph受體家族在肺癌中的研究進(jìn)展及作為肺癌治療靶點(diǎn)的可能

李小青

[摘要] 為評估Eph受體家族在肺癌中作用機(jī)制，及其作為肺癌治療靶點(diǎn)的可能，該文結(jié)合各學(xué)者的研究成果，及本身的臨床經(jīng)驗(yàn)，闡述了肺癌的癥狀及其危害，并分析了Eph受體家族的表達(dá)特征?；诖?，重點(diǎn)從血管生成、細(xì)胞生長，以及腫瘤遷移3個(gè)方面，探討了Eph受體家族對肺癌的影響，并對Eph受體家族作為疾病治療靶點(diǎn)的可能性進(jìn)行了分析，僅供相關(guān)人員參考。

[關(guān)鍵詞] Eph受體家族；肺癌；靶向治療

[中圖分類號] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）10（c）-0190-03

[Abstract] In order to evaluate the mechanism of Eph receptor family in lung cancer and its potential as a therapeutic target for lung cancer， this paper combines the research results of various scholars and its clinical experience to expound the symptoms and harms of lung cancer. The expression characteristics of the Eph receptor family. Based on this， the effects of Eph receptor family on lung cancer were discussed in terms of angiogenesis， cell growth， and tumor migration， and the possibility of the Eph receptor family as a therapeutic target was analyzed， providing reference for the related person.

[Key words] Eph receptor family； Lung cancer； Targeted therapy

肺癌為臨床常見的惡性腫瘤，明確其發(fā)病機(jī)制，是提高疾病控制率的關(guān)鍵。促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體（Eph）及其配體Ephrin，屬于酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，PTK）中最大的家族。大量臨床研究結(jié)果表明，Eph受體家族，在肺癌中廣泛參與，且存在作為肺癌治療靶點(diǎn)的可能。為提高肺癌控制率，延長肺癌患者的壽命，有必要對Eph受體家族在肺癌中的作用機(jī)制以及靶向治療的可能性進(jìn)行分析。

1 Eph的作用機(jī)制及其與EGFR與VEFR的關(guān)系

Eph受體包括A型受體與B型受體兩個(gè)子類，其中，A型受體（以下稱Eph A），可優(yōu)先與Ephrin A結(jié)合。而B型受體（以下稱Eph B），則可優(yōu)先與Ephrin B結(jié)合[1-4]。兩大子受體中，Eph A具有一個(gè)GDI域，Eph B則僅具有單一的跨膜域。機(jī)體健康的情況下，Eph/Ephrin信級聯(lián)通路激活的首要步驟，既使Eph受體，與Ephrin受體結(jié)合。當(dāng)兩者結(jié)合后，酶的活性將會(huì)被激活。兩大受體的信號，可雙向傳導(dǎo)。如受體與配體，各自被磷酸化，則磷酸化后的Eph/Ephrin，將會(huì)進(jìn)一步激活其下游因子[5]。進(jìn)而參與到腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及重塑過程中，對肺癌的發(fā)生及進(jìn)展，產(chǎn)生影響。有學(xué)者在研究中，對EGFR與VEFR的關(guān)系進(jìn)行了觀察。該學(xué)者采用免疫組化染色法，對86例直腸癌患者組織標(biāo)本中的Eph受體表達(dá)情況進(jìn)行了檢驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)，Eph與EGFR及VEFR呈顯著正相關(guān)。EGFR及VEFR陽性者，腫瘤細(xì)胞的分裂增殖能力，以及浸潤性更強(qiáng)。EGFR及VEFR，均為PTK家族中HER/erbB家族成員。前者可與EGF及TGF-α結(jié)合，參與腫瘤細(xì)胞及細(xì)胞的增生。VEFR可參與到細(xì)胞信號通路的激活過程中，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞分化、遷移的介導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)對損傷細(xì)胞的修復(fù)。

2 Eph受體家族在肺癌中的表達(dá)

Eph受體家族，在肺癌中廣泛參與。有學(xué)者在研究中，以非小細(xì)胞肺癌患者作為樣本，觀察了Eph受體家族的表達(dá)情況，與患者無進(jìn)展生存期之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，Eph受體家族高表達(dá)的患者，預(yù)后往往較差[6]。反之，Eph受體家族低表達(dá)者，無進(jìn)展生存期則更長。上述研究成果表明，Eph受體家族，屬于肺癌的靶基因。目前，吸煙容易增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床公認(rèn)的誘發(fā)肺癌的可能性因素之一[7]。通過對Eph受體家族與患者吸煙史之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，Eph受體家族中，EphA2表達(dá)的高低，與患者吸煙史的長短呈顯著正相關(guān)。而EphA2的表達(dá)，則因K-ras基因突變而導(dǎo)致。EphA3，同樣為Eph受體家族的一員。通過對EphA3在肺癌中的表達(dá)的研究，臨床發(fā)現(xiàn)，EphA3突變后，機(jī)體的激酶活性，均會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷。激酶在機(jī)體中廣泛存在，具有較強(qiáng)的腫瘤抑制效果。EphA3突變后，激酶的活性會(huì)被破壞。此時(shí)，腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，將明顯上升。

3 Eph受體家族對肺癌的影響

3.1 Eph受體家族對肺癌血管生成的影響

Eph受體家族對肺癌血管的生成，存在一定的影響。為明確Eph受體家族的影響，越來越多的學(xué)者，開始對Eph及其配體的作用進(jìn)行研究[8]。并發(fā)現(xiàn)，Eph受體家族，在機(jī)體肺部血管生成的過程中廣泛參與。Eph受體家族中，ephrinB1，以及ephrinA1等，均屬于重要參與者。Notch信號通路，具有轉(zhuǎn)導(dǎo)之作用。在Eph受體家族高表達(dá)時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，均會(huì)發(fā)生一定的改變。在上述微環(huán)境下，ephrinB2的表達(dá)，往往會(huì)有所上調(diào)，進(jìn)而通過Notch信號通路，參與到肺癌的發(fā)生、進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移過程中。除此之外，Notch信號通路中的DLL4抗體，對血管發(fā)育同樣具有重要意義。封鎖DLL4抗體后，組織灌注及血管密度均會(huì)有所減少，肺癌的進(jìn)展，以及腫瘤血管的生成，同樣會(huì)受到抑制。上述研究成果，證實(shí)了 Eph受體家族對肺癌血管生成的影響[9]。需注意的是，目前，各學(xué)者雖均較為重視 Eph受體家族在肺癌血管生成中的作用，但單獨(dú)針對該課題進(jìn)行研究者較少。因此，該領(lǐng)域資料相對不夠完善。對 Eph受體家族的研究，主要集中在胃癌以及胰腺癌等惡性腫瘤的研究中。上述研究成果，同樣具有一定的參考價(jià)值，且能夠證實(shí) Eph受體家族在影響腫瘤微環(huán)境方面的作用機(jī)制。

3.2 Eph受體家族對肺癌細(xì)胞生長的影響

為明確Eph受體家族對肺癌細(xì)胞生長的影響，有學(xué)者采用臨床實(shí)驗(yàn)的方式，選取鱗狀細(xì)胞癌患者作為樣本，對其Eph受體家族進(jìn)行了檢測。檢測結(jié)果表明，在28例患者中，共2例患者存在Eph受體家族中EphA2突變的現(xiàn)象。為判斷EphA2突變，是否為肺癌的特征。該學(xué)者同樣選取鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株作為樣本，對其EphA2進(jìn)行了檢測。并在檢測結(jié)果中，證實(shí)了肺癌與EphA2突變之間的關(guān)系。隨后，臨床研究發(fā)現(xiàn)，EphA2突變，容易激活mTOR，同時(shí)激活下游激酶，增加惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。關(guān)于Eph受體家族的另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，Eph受體家族中的EphA2受體，包含EphrinA1-Fc，EphrinA1-Fc能夠抑制腫瘤組織生長。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EphrinA1-Fc對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長，確實(shí)具有抑制作用。有學(xué)者通過控制肺癌患者腫瘤細(xì)胞中EphB3水平的方式，觀察了細(xì)胞的生長情況。結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌中，過表達(dá)的EphB3，可依賴激酶，提高腫瘤細(xì)胞生長速度。在此基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)肺癌轉(zhuǎn)移。反之，沉默EphB3，則可抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[11]。上述研究成果，證實(shí)了Eph受體家族對肺癌細(xì)胞生長存在影響。EphB家族中的EphB3，在肺癌細(xì)胞表達(dá)中，呈上調(diào)現(xiàn)象。沉默EphB3，具有抑制腫瘤細(xì)胞生長之功能。

3.3 Eph受體家族對肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響

Eph受體家族對肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，同樣存在一定的影響。Eph受體家族，屬于導(dǎo)向分子的一種。在腫瘤微環(huán)境中，發(fā)揮著引導(dǎo)細(xì)胞之功效。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，與Eph受體家族的作用，存在較大的聯(lián)系。為評估Eph受體家族在肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的作用，有學(xué)者選取非小細(xì)胞肺癌患者作為樣本，對其Eph受體家族中的EphA受體，以及EphB受體進(jìn)行了檢測。檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，非小細(xì)胞肺癌患者，均伴隨EphB3高表達(dá)現(xiàn)象。通過對非小細(xì)胞肺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者Eph受體家族表達(dá)情況的觀察發(fā)現(xiàn)，與單純非小細(xì)胞肺癌患者相比，伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，EphB3表達(dá)更高。通過對EphB3同源配體ephrinB1，以及ephrinB2的觀察發(fā)現(xiàn)，兩者在肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中，表達(dá)均明顯下調(diào)。進(jìn)一步觀察顯示，Eph受體家族中，EphB3磷酸化的低水平，屬于導(dǎo)致肺癌轉(zhuǎn)移的原因之一[12]。下調(diào)的EphB4，可減少肺癌細(xì)胞的生存率。經(jīng)ephrinB2活化的EphB4，則可對細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用。但ephrinA1激活EphA2后，肺癌細(xì)胞的遷移，則會(huì)受到抑制。提示Eph受體，具有雙向調(diào)節(jié)特征。

4 Eph受體家族作為肺癌治療靶點(diǎn)的可能性分析

4.1 Eph受體家族作為肺癌治療靶點(diǎn)的效果

為分析Eph受體家族作為肺癌治療靶點(diǎn)的可能性，有學(xué)者選取該院2015年11月—2016年11月收治的非小細(xì)胞肺癌患者62作為樣本，將其隨機(jī)分為治療組與對照組2組，對不同治療方法的治療效果進(jìn)行了觀察。治療組患者共31例，包括男性15例、女性16例。年齡（52.30±1.33）歲。對照組患者共31例，包括男性16例、女性15例。年齡（52.41±1.45）歲。對照組采用常規(guī)方法治療疾病，治療組將達(dá)沙替尼應(yīng)用到治療過程中。通過對治療效果的觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用達(dá)沙替尼治療者，腫瘤抑制率更高。達(dá)沙替尼為口服BCR/ABL以及Src雙重激酶抑制劑的一種，在藥物中，EphA2呈高表達(dá)，而達(dá)沙替尼，則可對EphA2的高表達(dá)，產(chǎn)生抑制作用。

4.2 Eph受體家族作為肺癌治療靶點(diǎn)的耐藥問題

將達(dá)沙替尼應(yīng)用到非小細(xì)胞肺癌的治療中，將能夠通過抑制EphA2高表達(dá)的途徑，達(dá)到控制疾病的目的。為進(jìn)一步明確Eph受體家族作為肺癌治療靶點(diǎn)的可能性，需進(jìn)一步對其耐藥情況進(jìn)行分析。肺癌患者，五年生存率較低。導(dǎo)致該特點(diǎn)存在的原因，與其多藥耐藥有關(guān)。因此，為延長肺癌患者的壽命，克服多藥耐藥問題是關(guān)鍵。有研究指出，肺癌多藥耐藥，與miRNA的異常有關(guān)。通過EphA3表達(dá)，與藥物作用后肺癌細(xì)胞生存率之間關(guān)系的觀察發(fā)現(xiàn)。沉默EphA3細(xì)胞高表達(dá)者，容易增加肺癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥性。上述研究結(jié)果表明，Eph受體家族作為肺癌治療靶點(diǎn)，可能能夠解決肺癌的多藥耐藥問題。因此，臨床可考慮進(jìn)一步加強(qiáng)對Eph受體家族的研究。通過臨床對比實(shí)驗(yàn)，對Eph受體家族作為肺癌治療靶點(diǎn)的疾病控制率、耐藥性、安全性進(jìn)行進(jìn)一步的分析。

5 結(jié)論

綜上所述，Eph受體家族在肺癌血管生成、細(xì)胞生長，以及細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過程中廣泛參與，且存在作為肺癌治療靶點(diǎn)的可能。Eph受體家族的作用機(jī)制，目前尚未清晰。未來，建議臨床進(jìn)一步加強(qiáng)對Eph受體家族與肺癌之間關(guān)系，以及Eph受體家族靶向治療風(fēng)險(xiǎn)的研究，以避免非靶向作用產(chǎn)生。最終達(dá)到提高用藥安全性、延長患者壽命、提高其生存質(zhì)量的目的。

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（收稿日期：2018-07-28）