遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理對心肌缺血再灌注的研究現(xiàn)狀

朱向平 劉邕波

[摘要] 遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理是一個較為新穎的概念，其主要是通過對器官或組織預(yù)先進(jìn)行一段時間的缺血處理使其獲得更長缺血時間的耐受能力，其為心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)提供了一個嶄新的方向。目前很多研究認(rèn)為遠(yuǎn)隔的缺血處理不僅對心肌具有保護(hù)作用，且對全身其他組織器官也具有保護(hù)作用，并且部分臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了遠(yuǎn)隔缺血處理對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用的確切性。該文即對遠(yuǎn)隔缺血處理的概念、對心肌缺血再灌注的保護(hù)作用的可能機(jī)制以及其應(yīng)用過程中的優(yōu)劣勢作一簡要綜述。

[關(guān)鍵詞] 遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理；心肌缺血再灌注；研究現(xiàn)狀

[中圖分類號] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）10（c）-0193-03

[Abstract] Remote ischemic preconditioning is a relatively novel concept. It is mainly through the early ischemic treatment of organs or tissues to obtain tolerance to longer ischemic time. The protection of perfusion damage provides a new direction. At present， many studies believe that the remote ischemic treatment not only has a protective effect on the myocardium， but also has protective effects on other tissues and organs of the whole body， and some clinical randomized controlled trials have also confirmed the isolation of myocardial ischemia-reperfusion injury by remote ischemic treatment. The exactness of the protection. This article briefly describes the concept of remote ischemic treatment， the possible mechanism of protection against myocardial ischemia and reperfusion， and the advantages and disadvantages of its application.

[Key words] Remote ischemic preconditioning； Myocardial ischemia-reperfusion； Research status

心肌缺血再灌注損傷（Myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）多發(fā)生于心肌血供中斷及恢復(fù)期內(nèi)，但其主要損傷過程發(fā)生于恢復(fù)期即再灌注期，尤其是發(fā)生心肌梗死后[1-2]。機(jī)體本身對缺血具有一定的保護(hù)性作用，當(dāng)心肌缺血發(fā)生時即開始啟動，因此可以通過預(yù)先短暫的缺血-再灌注處理激發(fā)組織器官對缺血的耐受，此即缺血預(yù)處理[3]。早在上個世紀(jì)末期學(xué)者們即提出缺血預(yù)處理是目前內(nèi)源性心肌保護(hù)措施中作用最強(qiáng)大的處理模式，但何時采取缺血處理措施使其在臨床應(yīng)用中大受限制[4]。因此人們不斷探求更為理想的缺血處理保護(hù)心肌的方法，由此產(chǎn)生了遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理（Remote ischemic preconditioning，RIPC），本文即對遠(yuǎn)隔缺血處理的概念、對心肌缺血再灌注的保護(hù)作用的可能機(jī)制以及其應(yīng)用過程中的優(yōu)劣勢作一綜述。

1 遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理

通過對遠(yuǎn)離心臟的器官及組織如肢體遠(yuǎn)端等進(jìn)行數(shù)次短暫的缺血處理，以此激發(fā)機(jī)體對缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制的啟動來達(dá)到對靶器官（通常為心臟和大腦）的保護(hù)，稱為遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理。RIPC對遠(yuǎn)隔器官不產(chǎn)生任何影響，因此近年來備受廣大臨床工作者的推崇[5]。許多學(xué)者認(rèn)為，許多靶器官如心臟、大腦、腎臟、小腸、肝臟、肺等在經(jīng)過遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理后，均能獲得對缺血再灌注損傷的耐受能力[6]。目前臨床上對于心肌、腦組織、肺組織缺血再灌注損傷后獲得耐受力的研究較多，李彩鳳等人[7]發(fā)現(xiàn)，在行RIPC后成人心臟瓣膜置換術(shù)的患者心肌損傷的程度及術(shù)后心律失常的概率大大降低，Zhao等人[8]在行重度頸動脈粥樣硬化性狹窄患者在行頸動脈支架置入術(shù)，采用RIPC的患者，腦細(xì)胞缺血再灌注損傷的程度及遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生率大大降低。

2 RIPC對心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的機(jī)制

遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理對心肌的保護(hù)作用主要與缺血后的血流改善有關(guān)，但其主要通過某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響基因的表達(dá)而使血液中某些因子的含量發(fā)生改變而產(chǎn)生保護(hù)作用。

2.1 參與RIPC保護(hù)作用的可能信號通路

目前對于RIPC對心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的可能信號通路主要有以下幾個：①ATP敏感的線粒體鉀通道（ATP sensitive mitochondrial potassium channels，KATP）：目前研究認(rèn)為ATP敏感的鉀通道很可能是缺血心肌保護(hù)機(jī)制的終末效應(yīng)器，尤其是KATP此通道通過上游的PKC活化通路產(chǎn)生作用，在PKC活化轉(zhuǎn)位到線粒體后，其誘導(dǎo)KATP大量開放從而抑制了線粒體膜上通透性轉(zhuǎn)換孔的關(guān)閉，此孔關(guān)閉以后使胞漿內(nèi)的Ca2+內(nèi)流減少，從而減少了ATP的消耗，阻止ATP產(chǎn)生過程中附帶的自由基物質(zhì)的產(chǎn)生，減少細(xì)胞損傷以達(dá)到心肌保護(hù)作用[9]。2007年Schmidt等人[10]通過對豬采用遠(yuǎn)隔肢體缺血預(yù)處理后，再對這些模型加用格列本脲從而消除了RIPC的心肌保護(hù)作用，而格列本脲是一種非選擇性鉀離子通道組織劑，由此證實(shí)了KATP在RIPC保護(hù)機(jī)制中的重要作用。②核因子-K（Nuclear factor-K，NF-k）：NF-k主要是通過參與到細(xì)胞基因表達(dá)而產(chǎn)生作用的，現(xiàn)有的臨床研究發(fā)現(xiàn)，RIPC對肝臟缺血后再灌注損傷的保護(hù)作用主要通過NF-k通路產(chǎn)生作用，尤其是在對肝臟細(xì)胞缺血后凋亡指數(shù)、促進(jìn)凋亡基因的表達(dá)（Bax蛋白）的檢測上，證實(shí)了RIPC在基因表達(dá)方面的調(diào)節(jié)作用，而這些凋亡蛋白的表達(dá)依賴于NF-k與細(xì)胞核的接觸，另外還有研究指出NF-k在心肌缺血后的炎癥介質(zhì)方面的表達(dá)也有一定的作用[11]。③磷脂肌醇信號途徑（PKC）：前已述PKC是KATP的上游信號通路，目前的學(xué)者大多認(rèn)為PKC信號通路是RIPC過程中最為關(guān)鍵的一環(huán)[12]。在進(jìn)行RIPC操作后，機(jī)體產(chǎn)生大量的觸發(fā)因子（如腺苷、緩激肽、阿片類物質(zhì)）而激活PKC通路，由此引起KATP的開放。張郁林等人[13]在肺的缺血再灌注損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，采用PKC抑制劑以后，RIPC對肺的保護(hù)作用即大大減低甚至完全消失，此研究證實(shí)了PKC在RIPC心肌保護(hù)作用中的重要位置。

2.2 參與RIPC保護(hù)作用的可能體液物質(zhì)

目前的研究認(rèn)為，體液物質(zhì)在RIPC中起著重要的作用，體液因素介導(dǎo)RIPC的可能作用機(jī)制為：經(jīng)過短暫缺血處理刺激后，遠(yuǎn)隔器官或組織能加倍釋放活性內(nèi)源性物質(zhì)，這些物質(zhì)主要包括：去甲腎上腺素、腺苷、緩激肽、阿片樣物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)蛋白和一些內(nèi)生大麻樣物質(zhì)[14]，這些內(nèi)源性物質(zhì)通過血流達(dá)到心肌并激活心肌細(xì)胞內(nèi)的保護(hù)作用，同時這些內(nèi)源性物質(zhì)也能通過觸發(fā)遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理的器官或組織內(nèi)的傳入通道而使心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。目前雖然知道這些物質(zhì)在RIPC過程中的確切作用，但對于這些物質(zhì)的具體機(jī)制的研究并不十分清楚。另一方面，目前認(rèn)為除上述物質(zhì)外，還有兩大類物質(zhì)參與RICP過程，主要為：①炎性因子及血漿蛋白：在RICP后，機(jī)體會產(chǎn)生炎性反應(yīng)，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在連續(xù)幾次的RICP操作以后，模型血液中性粒細(xì)胞的CD11b含量降低，而CD11b的主要作用是作為血液黏附分子使循環(huán)細(xì)胞黏附于血管內(nèi)膜，因此使得血液粘滯性下降，此外還有研究者通過比較RICP患者操作前后血漿中的IL-6、8、10以及TNF-α發(fā)現(xiàn)，行RICP的患者其血漿內(nèi)這些物質(zhì)升高，炎性因子與血漿蛋白貫穿與整個機(jī)制之中，許多物質(zhì)都再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制中是細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路上的重要轉(zhuǎn)錄是通過調(diào)節(jié)炎性因子和血漿蛋白的表達(dá)而最終起作用的。②氧化應(yīng)激因子：在此類物質(zhì)中，起著重要作用的是活性氧化族類，尤其是自由基，目前廣泛認(rèn)為動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、高血壓等心血管疾病與自由基密切相關(guān)，有研究證實(shí)在RICP期間，機(jī)體會產(chǎn)生少量的活性氧化物質(zhì)以此來激活NF-k等信號通路。

2.3 RIPC保護(hù)機(jī)制中的神經(jīng)傳導(dǎo)通路的作用

經(jīng)過RIPC后局部緩激肽、腺苷等物質(zhì)增多，通過神經(jīng)通路傳導(dǎo)到心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。丁延峰等人[15]通過研究發(fā)現(xiàn)，切斷腎臟神經(jīng)可消除腎臟缺血所觸發(fā)的心肌保護(hù)作用，提示神經(jīng)傳導(dǎo)通路在RIPC保護(hù)心肌缺血再灌注損傷中的重要作用。在現(xiàn)有研究中，應(yīng)用神經(jīng)節(jié)阻滯劑六烴季銨可以消除RIPC的心肌保護(hù)作用，提示在局部產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)，可通過神經(jīng)傳導(dǎo)通路而達(dá)到心肌產(chǎn)生作用。在另外的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)切斷大鼠的下肢坐骨神經(jīng)可使得下肢缺血處理而產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用減弱甚至消失。這都提示我們神經(jīng)傳導(dǎo)通路在RIPC中的作用，甚至有學(xué)者認(rèn)為遠(yuǎn)端缺血處理可導(dǎo)致全身交感神經(jīng)的興奮而起到保護(hù)性作用。

3 RIPC的臨床應(yīng)用價(jià)值

如前所述，RIPC的作用機(jī)制復(fù)雜、臨床效果確切，目前采用止血帶等對遠(yuǎn)端肢體壓迫的遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理，其具有無創(chuàng)、操作簡便等，在臨床工作中有著廣泛的應(yīng)用前景。但是在心肌梗死發(fā)生后，治療的首要目標(biāo)是使閉塞的血管再通，而缺血預(yù)處理的作用需要一定時間才能觸發(fā)，受于患者搬運(yùn)、臨床檢查或其他治療方法的限制，RIPC在臨床上的應(yīng)用大打折扣，目前RIPC在心肌保護(hù)上主要應(yīng)用于部分心臟手術(shù)患者，如心臟瓣膜置換術(shù)等，但有學(xué)者提出了遠(yuǎn)隔缺血后處理（Remote ischemic postconditioning，RIPostC）可減輕心肌缺血再灌注損傷，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。另一方面，有研究證實(shí)遠(yuǎn)隔肢體缺血觸發(fā)心肌保護(hù)的效果與缺血刺激的強(qiáng)度密切相關(guān)，刺激強(qiáng)度太低可能使得無法獲得有效的心肌保護(hù)效果[16]，同時作為一種非藥物治療，RIPC機(jī)制復(fù)雜，其受到的影響因素也較多，因此RIPC目前尚只能作為一種輔助性治療，多需要聯(lián)合藥物進(jìn)行治療，也使得其應(yīng)用受到了一定限制。

總之，作為一種簡便、無創(chuàng)的操作，RIPC在心肌保護(hù)的研究、應(yīng)用中，具有十分廣泛的前景。

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（收稿日期：2018-07-26）