神經(jīng)病理性疼痛治療的新靶點(diǎn)：Cav3.2 T型鈣離子通道

劉風(fēng)雨 萬(wàn) 有

（北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所，北京100083）

外周神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛很常見(jiàn)，危害嚴(yán)重，是神經(jīng)科學(xué)研究的重點(diǎn)和前沿。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，包括外周敏化和中樞敏化機(jī)制。我們實(shí)驗(yàn)室早在2011年提出“急性疼痛早期治療”的理念，即外周神經(jīng)損傷后早期的外周敏化（如異位放電）不僅是早期急性痛的重要原因，而且這些異位放電不斷轟擊脊髓背角等中樞部位，誘發(fā)中樞敏化，成為神經(jīng)病理性疼痛后期維持的重要機(jī)制。早期阻斷異位放電，可以阻斷疼痛由急性期向慢性期的轉(zhuǎn)變，有效阻止神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。臨床醫(yī)生應(yīng)盡早治療神經(jīng)損傷后的急性痛，越早治療，病人越早康復(fù)，無(wú)需忍受慢性神經(jīng)病理性疼痛的折磨[1,2]。

問(wèn)題來(lái)了，應(yīng)當(dāng)如何來(lái)阻斷早期的異位放電呢？簇狀放電是異位放電主要類型。簇狀放電產(chǎn)生的“起搏器”包括：超極化激活環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子(HCN)通道和T型鈣離子通道。我們前期的工作已經(jīng)證明，HCN通道參與異位放電[3,4]。近年來(lái)，我們實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)關(guān)注T型鈣離子通道在外周敏化中的作用。

一、在受損傷神經(jīng)的胞體及殘端，Cav3.2通道表達(dá)顯著增加

T型鈣離子通道屬于低電壓激活鈣離子通道，在接近神經(jīng)元靜息電位時(shí)開(kāi)放，參與神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏暮笕O化電位以及膜電位振蕩，影響神經(jīng)元興奮性。T型鈣離子通道有三種亞型：Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3。以往研究表明，在外周痛覺(jué)傳導(dǎo)通路中，Cav3.2亞型含量最豐富，主要表達(dá)于中小直徑背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)神經(jīng)元。因此，我們深入研究Cav3.2 T型鈣離子通道。

外周神經(jīng)損傷后早期，受損傷的神經(jīng)元（約30%）出現(xiàn)明顯的Cav3.2通道“環(huán)狀”上膜現(xiàn)象，同時(shí)-85 mV和-95 mV的后去極化電位明顯增加，說(shuō)明Cav3.2通道的表達(dá)和功能均增加，并且這種增加主要發(fā)生在中直徑神經(jīng)元。DRG局部給予T型鈣通道的阻斷劑，可以明顯降低異位放電頻率。蛛網(wǎng)膜下腔給予Cav3.2反義寡核苷酸能明顯緩解痛行為。另外，在受損傷的殘端，Cav3.2通道含量也明顯增加[5]。

二、相鄰未損傷神經(jīng)的胞體及殘端，Cav3.2通道表達(dá)輕度增加

在神經(jīng)損傷后，不僅受損傷的DRG神經(jīng)元和神經(jīng)纖維內(nèi)部特性發(fā)生改變，相鄰未損傷的DRG神經(jīng)元和神經(jīng)纖維也參與外周敏化的機(jī)制。在未受損傷的神經(jīng)元（約15%），Cav3.2通道也出現(xiàn)“環(huán)狀”上膜現(xiàn)象，并且T型鈣電流密度增加，說(shuō)明Cav3.2通道的表達(dá)和功能也增加[6]。在鄰近未受損傷的神經(jīng)纖維，Cav3.2通道含量也增加，參與外周纖維的敏化。鄰近未損傷神經(jīng)纖維旁給予T型鈣通道的阻斷劑，明顯緩解神經(jīng)病理性疼痛[7]。

三、神經(jīng)病理性疼痛治療的臨床啟示

雖然Cav3.2通道不僅參與受損傷神經(jīng)的外周敏化，也參與未受損神經(jīng)的敏化，但在時(shí)程和表達(dá)量上存在區(qū)別。受損傷的DRG神經(jīng)元和神經(jīng)纖維，Cav3.2通道增加的更早(1 d～3 d)、增加的幅度更大（約30%）。相比而言，未受損傷的DRG神經(jīng)元和神經(jīng)纖維，Cav3.2通道增加的晚(14 d)、增加的幅度?。s15%）。此結(jié)果提示：①神經(jīng)損傷后的早期，Cav3.2通道參與損傷神經(jīng)的外周敏化，早期使用Cav3.2通道阻斷劑，可以阻斷疼痛由急性期向慢性期的轉(zhuǎn)變，有效阻止神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。②神經(jīng)損傷后的中晚期，Cav3.2通道參與未損傷神經(jīng)的外周敏化，使用Cav3.2通道阻斷劑，可以緩解神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展。

但是，目前尚缺乏Cav3.2通道特異性的阻斷劑。因此，盡早開(kāi)發(fā)毒副作用小的Cav3.2通道亞型特異性阻斷劑，開(kāi)發(fā)不同劑型的阻斷劑（如口服片劑、皮膚貼劑等），或在基因水平阻止該通道的表達(dá)，將是一種理性的神經(jīng)病理性疼痛的治療方法。

四、結(jié)論

神經(jīng)損傷后的早期使用Cav3.2通道阻斷劑，可以阻斷神經(jīng)病理性疼痛由急性期向慢性期的轉(zhuǎn)變，有效阻止神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。神經(jīng)損傷后的中晚期使用Cav3.2通道阻斷劑，可以緩解神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展。這項(xiàng)研究，為臨床上從Cav3.2 T型鈣離子通道的視角開(kāi)發(fā)神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛藥提供新靶點(diǎn)。

[1] 萬(wàn)有, 劉風(fēng)雨. 急性疼痛早期治療的必要性. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 17(1):2 ～ 5.

[2] Sun Q, Tu H, Xing GG, et al. Ectopic discharges from injured nerve fibers are highly correlated with tactile allodynia only in early, but not late, stage in rats with spinal nerve ligation. Exp Neurol, 2005, 191(1):128 ～ 136.

[3] Sun Q, Xing GG, Tu HY, et al. Inhibition of hyperpolarization-activated current by ZD7288 suppresses ectopic discharges of injured dorsal root ganglion neurons in a rat model of neuropathic pain. Brain Res, 2005,1032(1-2):63 ～ 69.

[4] Jiang YQ, Xing GG, Wang SL, et al. Axonal accumulation of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels contributes to mechanical allodynia after peripheral nerve injury in rat. Pain, 2008,137(3):495 ～ 506.

[5] Kang XJ, Chi YN, Chen W, et al Increased expression of Cav3.2 T-type calcium channels in damaged DRG neurons contributes to neuropathic pain in rats with spared nerve injury. Mol Pain, 2018,14:1744806918765808.

[6] Liu QY, Chen W, Cui S, et al. Upregulation of Cav3.2 T-type calcium channels in adjacent intact L4 dorsal root ganglion neurons in neuropathic pain rats with L5 spinal nerve ligation. Neurosci Res, 2018, pii: S0168-0102(18)30049-X.

[7] Chen W, Chi YN, Kang XJ, et al. Accumulation of Cav3.2 T-type calcium channels in the uninjured sural nerve contributes to neuropathic pain in rats with spared nerve injury. Front Mol Neurosci, 2018, 11:24.