催產(chǎn)素多重鎮(zhèn)痛效應(yīng)的研究現(xiàn)狀*

周 倩 李迪森 孫武平,2 陳 盼 廖宇良 蔣昌宇,2△ 肖禮祖,2△

（1廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳第六醫(yī)院疼痛科，深圳518000；2 深圳市南山醫(yī)院韓濟生院士疼痛醫(yī)學(xué)工作站，深圳518000）

疼痛是由損傷或潛在的組織損傷引起的一種不愉快的感覺和情緒體驗[1]。它是一把雙刃劍，急性疼痛能提示身體已發(fā)生或潛在的損傷，從而起到一個預(yù)警作用。慢性疼痛為持續(xù)大于3個月的疼痛[2]，一旦急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁?，對病人的身體、心理甚至經(jīng)濟都造成巨大的影響。目前，急性疼痛用阿片類藥物或消炎鎮(zhèn)痛藥物可以取得比較好的效果，但對慢性疼痛的管理卻還不理想。 除此之外，情緒在疼痛中也扮演至關(guān)重要的角色，而焦慮和抑郁往往伴隨著慢性疼痛，增加疼痛體驗[3]，使問題更加嚴(yán)重。所以人們在尋找慢性疼痛治療藥物的過程中更傾向于既具有鎮(zhèn)痛又有抗焦慮抑郁效果的藥物。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素除了其經(jīng)典的生理功能以外，還在社會行為學(xué)、共情以及抗抑郁與焦慮方面發(fā)揮著重要的作用[4]， 而且越來越多的基礎(chǔ)實驗表明催產(chǎn)素具有良好的鎮(zhèn)痛效果[5]，此外催產(chǎn)素還因為具有使用安全和增加安慰劑止痛效果的特性， 使之在鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)方面具有巨大的潛在價值。

催產(chǎn)素是一種九肽神經(jīng)激素，主要由哺乳動物下丘腦視上核及室旁核所分泌。 過去主要認為催產(chǎn)素從下丘腦的核團中轉(zhuǎn)運至垂體后葉，由此釋放進入外周循環(huán)，在外周催產(chǎn)素發(fā)揮它在生產(chǎn)中的經(jīng)典功能。近年來人們發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素能被轉(zhuǎn)運到海馬、杏仁核、下丘腦和伏隔核及脊髓背角從而發(fā)揮它的神經(jīng)遞質(zhì)的功能[6]。由于杏仁核及脊髓背角在情緒及疼痛的調(diào)節(jié)中起到重要作用，而催產(chǎn)素的受體在這些地方也有表達，這都提示，催產(chǎn)素及其受體在疼痛信息傳導(dǎo)的過程、社會行為學(xué)以及情感方面均可能發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[7]。正因如此，催產(chǎn)素及其受體在疼痛方面的研究也得到越來越多的關(guān)注，本文就催產(chǎn)素的多重鎮(zhèn)痛效果進行探討。

1.催產(chǎn)素鎮(zhèn)痛的解剖學(xué)基礎(chǔ)

室旁核不僅能合成分泌催產(chǎn)素，還能發(fā)出催產(chǎn)素能的直接投射，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的脊髓后角淺層、海馬、伏隔核以及杏仁核等結(jié)構(gòu)形成突觸連接，起到調(diào)節(jié)突觸傳遞的功能[8]。

（1）催產(chǎn)素受體

催產(chǎn)素受體屬于 G 蛋白偶聯(lián)的受體 (G protein coupled receptor, GPCR)，它在雌性與雄性成年大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布均十分廣泛，比如在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、杏仁核和脊髓后角淺層各個節(jié)段等處均有催產(chǎn)素受體的分布[9]。最近也有文獻表明催產(chǎn)素受體在CGRP標(biāo)記的C纖維上表達并能夠抑制傷害信號傳導(dǎo)至脊髓后角[10]。我們曾報道催產(chǎn)素受體被激活后主要作用于Gq/11蛋白，釋放PLC，從而激活I(lǐng)P3，進一步釋放鈣庫，增加細胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制細胞內(nèi)鉀離子外流[11]，同時催產(chǎn)素也可以通過Gs、Gi蛋白發(fā)揮相應(yīng)的作用（見圖1）。也有報道稱催產(chǎn)素的鎮(zhèn)痛作用是通過vasopressin-1A受體發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用[12]，而且催產(chǎn)素和血管加壓縮可能相互作用于對方的受體。由于目前缺乏催產(chǎn)素受體特異性抗體，使得催產(chǎn)素在慢性疼痛中的變化情況研究較少，其機制仍需我們進一步研究。

（2）催產(chǎn)素受體在脊髓后角淺層（即后角Ⅰ層和Ⅱ?qū)樱┓植继貏e密集，而脊髓后角淺層是疼痛信息的初級整合中樞，它即接受來自外周細小纖維（Aδ和C纖維）的投射也接受來自中腦的下行性傳導(dǎo)通路的投射，這些投射與后角淺層Ⅰ層的投射神經(jīng)元或Ⅱ?qū)拥闹虚g神經(jīng)元形成突觸并調(diào)節(jié)疼痛信息的傳導(dǎo)[13]。

（3）下丘腦腹內(nèi)側(cè)核主要接受感覺纖維的投射，并將信息整合后朝思暮想大腦皮層感覺去投射，是大腦對感覺處理的重要組成部分。杏仁核主要在海馬的末端，屬于邊緣系統(tǒng)，主要是產(chǎn)生情緒，識別情緒和調(diào)節(jié)情緒，控制學(xué)習(xí)和記憶的腦部組織。正如我們前文所提到的疼痛處理自身的感覺傳導(dǎo)外，和情緒也密切相關(guān)，而催產(chǎn)素受體在這些部位均有分布，這也為催產(chǎn)素的多重鎮(zhèn)痛提供了理論依據(jù)。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)在成年大鼠的脊髓后角淺層催產(chǎn)素受體的表達沒有性別差異[14]。

2.催產(chǎn)素的直接鎮(zhèn)痛作用

很多試驗均證明了催產(chǎn)素對疼痛信息的傳導(dǎo)有調(diào)節(jié)作用，最近的一項關(guān)于催產(chǎn)素的系統(tǒng)回顧和綜合分析也提出了催產(chǎn)素是一個有潛力的鎮(zhèn)痛劑[15]。在一些人體和動物上研究催產(chǎn)的實驗和病例報告中，大部分的研究者均提出催產(chǎn)素能降低傷害性刺激的敏感性。即使如此，催產(chǎn)素依然沒有被運用于臨床鎮(zhèn)痛中去，主要是因為其鎮(zhèn)痛機理依然不夠明確，這也有待于科研人員進一步對其進行探索。

（1）關(guān)于催產(chǎn)素鎮(zhèn)痛效應(yīng)的動物實驗研究

來自動物模型的研究證明催產(chǎn)素的鎮(zhèn)痛效果的可靠性是最高的。Rash等人的一篇系統(tǒng)回顧與綜合分析報道了33個動物模型中有29個均對催產(chǎn)素對急性痛的鎮(zhèn)痛效果提示了很強的證據(jù)支持(Cohen' s d = 2.28)。催產(chǎn)素對很多不同的急性痛的痛覺刺激均表現(xiàn)出了鎮(zhèn)痛效果，如：電刺激、機械刺激、熱刺激、化學(xué)刺激或混合性刺激。催產(chǎn)素的鎮(zhèn)痛效果在給藥20～30 min時效果最強，而其效果大約可以維持一個小時[14]。值得注意的是上述的研究主要是針對急性的實驗室疼痛的研究，而不是慢性疼痛模型。近期有一項研究表明，催產(chǎn)素能夠緩解結(jié)扎大鼠眶下神經(jīng)引起的三叉神經(jīng)痛[12]，這項研究也說明了催產(chǎn)素對慢性疼痛也有良好的鎮(zhèn)痛效果。Brown 和 Perkowski在一項研究中發(fā)現(xiàn)患有慢性疼痛的狗的腦脊液中催產(chǎn)素的濃度比正常狗有顯著的升高[16]。他們同時指出內(nèi)源性疼痛的調(diào)節(jié)可以增加腦脊液中催產(chǎn)素的濃度，由此推斷鞘內(nèi)注射催產(chǎn)素能夠起到鎮(zhèn)痛的作用。

圖1 催產(chǎn)素的細胞內(nèi)途徑：催產(chǎn)素主要作用于Gq蛋白釋放PLC，從而激活I(lǐng)P3，進一步釋放鈣庫，使得細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，抑制鉀離子外流?？s寫：Gq11: G protein11; PLC：Phospholipase C; IP3: Inositol- 1,4,5-trisphosphate; DAG: Diacyl Glycerol; AC：Adenylate Cyclase; cAMP:cyclic adenosine monophosphate

（2）關(guān)于催產(chǎn)素鎮(zhèn)痛的人體學(xué)研究

盡管在動物中催產(chǎn)素的研究很多了，但是在人類身上我們并沒有做很多的研究，表1是近年來一些關(guān)于人體對比試驗的總結(jié)。這些研究結(jié)果也是不太一致的。有些研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素對實驗室疼痛中的正常對照組并沒有鎮(zhèn)痛效果[17]，但是有其他的研究發(fā)現(xiàn)注射催產(chǎn)素后有鎮(zhèn)痛效果[18～20]。這些結(jié)果的差異可能有以下幾個原因?qū)е拢孩贅颖玖康拇笮〔灰?；②病人的入選標(biāo)準(zhǔn)不一（如：只選取了某一個性別的病人）；③疼痛刺激的性質(zhì)不一（如：實驗室疼痛或慢性疼痛的不同進展期）；④給藥方式不一（如：鞘內(nèi)給藥、靜脈給藥、鼻息給藥）；⑤疼痛的部位及類型不一（如：腰背痛、偏頭痛、纖維肌痛等）。

健康人群中催產(chǎn)素鎮(zhèn)痛效果研究：Rash 和Campbell在一項隨機對照雙盲的實驗中選取了健康志愿者進行經(jīng)鼻吸入催產(chǎn)素后進行冷加壓的測試[21]。他們報道了相對于安慰劑組，催產(chǎn)素組人員的痛閾明顯升高。而在另外一項研究中，研究者表明鼻吸催產(chǎn)素相對于安慰劑組并不能減少電刺激引起的不適感[17]。

臨床研究中催產(chǎn)素的鎮(zhèn)痛效果研究：對于催產(chǎn)素是否能對不同的慢性疼痛產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，目前的研究說法不一（見表1）。一些研究認為對于那些已經(jīng)治療過去、但是仍然存在疼痛感的一些慢性疼痛疾病，給予催產(chǎn)素后能夠降低疼痛。這些急性或慢性的腰背痛病人、緊張性頭痛或偏頭痛病人、長期便秘的病人在鼻吸或鞘內(nèi)給予了催產(chǎn)素后均表示疼痛程度或不適感有明顯的降低。然而在一項關(guān)于患纖維肌痛綜合征的女性受試者中連續(xù)鼻吸催產(chǎn)素14天的研究者，并沒有發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素有明顯的鎮(zhèn)痛效果[22]。1996年Louvel報道了腸易激的病人中靜脈給催產(chǎn)素能夠升高結(jié)腸管腔膨脹引起的不適感的閾值[18]。他們同時報道了靜脈給催產(chǎn)素后，管腔膨脹引起不適的閾值。

3.催產(chǎn)素的間接鎮(zhèn)痛效應(yīng)

（1）催產(chǎn)素能夠調(diào)節(jié)情緒

正如前文所述，情緒在疼痛的體驗及調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。 有試驗研究表明，不同的情緒狀態(tài)能都被誘導(dǎo)出來（如：展示一系列不同的情緒反應(yīng)圖片例如色情的或暴力的圖像），而且情緒狀態(tài)與傷害性刺激引起的疼痛感受及認知的變化相關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)激活積極的情緒主要可以抑制感覺傳導(dǎo)纖維，但并不能抑制痛覺纖維[24]。然而激活消極情緒對疼痛的影響復(fù)雜的多，盡管恐懼情緒能夠抑制疼痛感受，但是焦慮狀態(tài)卻能夠增加疼痛感受[3]。此外還有研究表明，催產(chǎn)素能夠減輕焦慮狀態(tài)[25]，進一步為催產(chǎn)素能夠減輕疼痛的強度及感受提供證據(jù)。

表1 臨床上外源性催產(chǎn)素的鎮(zhèn)痛效果研究

（2）催產(chǎn)素能夠影響社會行為

臨床試驗及實驗室的實驗均可證明疼痛的感知可以被社會行為支持所調(diào)節(jié)[26]。在臨床上，在生產(chǎn)過程中，社會行為的支持能夠降低疼痛的程度；同時社會行為的支持能夠減少鎮(zhèn)痛藥物的使用及疼痛的強度[27]。在實驗室條件控制下，相對于沒有社會支持的參與者，那些無論是主動或是被動得到朋友或陌生人積極鼓勵社會行為支持的參與者表現(xiàn)出更低的疼痛感受，即使他們只是簡單的看到了一張同伴的照片[28]。另一方面，社會排斥能夠增加有害熱刺激所產(chǎn)生的不愉快的感受。眾所周知，催產(chǎn)素能夠激發(fā)滿足、平靜、安全感等感覺。而這些些研究結(jié)果表明催產(chǎn)素通過抑制大腦中控制恐懼及焦慮的部分及行為調(diào)節(jié)來減輕疼痛的感受。同時也有研究表明催產(chǎn)素也將成為孤獨癥的治療上的新手段[29]。因此我們在社會行為支持下看到的鎮(zhèn)痛效果，在某些程度上與催產(chǎn)素廣泛的作用分不開關(guān)系。

（3）催產(chǎn)素能夠增加安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)

安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)（安慰劑效應(yīng)）是指給予了無效的藥物或治療反而出現(xiàn)了疼痛感受降低的效應(yīng)。有研究表明通過鼻息催產(chǎn)素可以增加信任、減少焦慮從而減輕社交行為恐懼[30]。2013年，Kessner發(fā)現(xiàn)通過鼻息給催產(chǎn)素可以增加安慰劑的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[31]。還有研究者認為這些發(fā)現(xiàn)和催產(chǎn)素的移情、增加信任及社會學(xué)習(xí)有關(guān)[32]。而這些移情作用及積極的影響均可以帶來安慰劑效應(yīng)。

4.催產(chǎn)素的應(yīng)用安全性問題及未來的發(fā)展方向

催產(chǎn)素作為一個潛在的鎮(zhèn)痛藥物得到越來越多的人的關(guān)注，然而就像任何一種臨床藥物一樣，其應(yīng)用安全性必須得到審查。法律上也要求必須嚴(yán)格監(jiān)控及記錄藥物的副作用及病人的主觀感受來確保病人的安全。在近期的一項系統(tǒng)回顧中，MacDonald回顧了從1990年到2010年期間38項觀察經(jīng)鼻吸入催產(chǎn)素中樞效應(yīng)的隨機對照試驗[33]。這項回顧包含了超過1500名參與者，18%的研究報道了經(jīng)鼻吸入催產(chǎn)素后有輕微的副作用。

這些不良反應(yīng)主要包含以下幾種類型：①輕微的鎮(zhèn)靜、興奮；②輕度的頭昏、頭暈或頭痛；③鼻腔過敏、口干或喉干。 然而，有一項1:1配對研究報道了催產(chǎn)素組與安慰劑組的參與者出現(xiàn)了相關(guān)聯(lián)的副作用反應(yīng)(rs = 0.903, P ＜ 0.001)，表明了副作用可能是由于給藥方式引起的，而不是藥物的活性成分造成的。這38項研究中有28項研究調(diào)查了參與者的主觀感受（如：詢問參與者是否知道他們接受的示催產(chǎn)素還是安慰劑），其中93% 的參與者并不能辨別出來。由此得出催產(chǎn)素相對于安慰劑會導(dǎo)致輕微的、不易察覺的副作用，所以說鼻吸催產(chǎn)素對于健康人和成年病人來說是一種安全的給藥方式。然而更高劑量的和更長時程的研究仍需進一步的研究，特別是在那些聯(lián)合用藥及兒童中的研究[33]。

從目前的研究來看，催產(chǎn)素運用到臨床中仍然存在著一些問題： ①給藥方式：是實驗室及臨床中，研究者們探索了多種給藥方式，主要包括：靜脈給藥、鼻吸給藥以及鞘內(nèi)給藥。上文已經(jīng)提到催產(chǎn)素作用于中樞時主要發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。目前鼻吸給藥已被證實能夠增加中樞及外周催產(chǎn)素濃度，從而達到鎮(zhèn)痛及情緒調(diào)節(jié)等作用[34]，但目前其機制尚不明確。而靜脈給藥主要應(yīng)用于生產(chǎn)過程中。此外催產(chǎn)素在外周對不同性別的作用也不盡相同，我們在應(yīng)用催產(chǎn)素的過程中也應(yīng)考慮性別差異。正是因為目前臨床給藥途徑的紛雜，不同的給藥途徑帶來不同的效應(yīng)，我們更應(yīng)該探索簡便易行、安全有效及規(guī)范的給藥方式。②給藥劑量：目前研究上給藥濃度因給藥方式的差異跨度很大，就是同一種給藥方式也有多種濃度，如：鼻內(nèi)給藥濃度從0.02 Iu到80 Iu、鞘內(nèi)給藥0.1 μg/kg到1.6 μg/kg（見表1）均有應(yīng)用過。這些不同的濃度帶來的效應(yīng)及副作用還有待研究，而且這些均是單次給藥得出的結(jié)果，長期給藥尚無太多研究，未來應(yīng)該探索出一個安全有效的劑量。③正如文章提到的催產(chǎn)素不僅有鎮(zhèn)痛的作用，還在情緒調(diào)節(jié)、社會行為學(xué)、增加安慰劑效應(yīng)等方面具有良好的作用，在應(yīng)用催產(chǎn)素某一方面作用時也不能忽略其他的作用。

總之，鑒于催產(chǎn)素良好應(yīng)用前景，我們在應(yīng)用于臨床之前應(yīng)行更多的臨床前研究及機制研究，為更好的應(yīng)用于臨床服務(wù)。

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