腦鈉肽在心力衰竭中的研究進(jìn)展

申巖++++++高瑞敏++++++康玲玲++++++徐建峰++++++岳華++++++張守軍

[摘要] 腦鈉肽是主要在心臟部位合成的一種肽類激素。當(dāng)心室壁壓力增高時(shí)，其分泌量隨之增加，心衰嚴(yán)重程度與其血漿含量水平密切相關(guān)。腦鈉肽作為心臟衰竭的一個(gè)重要生物標(biāo)志物，近年來(lái)其在心衰的診斷、治療、病情評(píng)估、治療、預(yù)后以及藥物評(píng)價(jià)方面均具有諸多應(yīng)用。本文通過(guò)總結(jié)腦鈉肽在心衰疾病研究中的國(guó)內(nèi)外進(jìn)展，論述腦鈉肽在上述過(guò)程中的臨床意義，為提高腦鈉肽在心衰治療方面的認(rèn)識(shí)提供借鑒。

[關(guān)鍵詞] 腦鈉肽；心力衰竭；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R541.61 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（b）-0035-04

[Abstract] Brain natriuretic peptide （BNP） is a peptide hormone that is synthesized mainly in heart. When the heart wall pressure increases， the secretion of BNP gets increasing， thus the levels of BNP and severity of heart failure are closely related. Recently， as an important biomarker of heart failure， BNP shows amount of applications in the diagnosis， treatment， disease evaluation， treatment， prognosis and drug evaluation of heart failure. This paper summarizes the progress of BNP in the research of heart failure， and discusses the clinical significance of BNP in order to improve the insight of BNP in the treatment of heart failure.

[Key words] Brain natriuretic peptide； Heart failure； Research progress

心力衰竭是指各種原因引起的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的心室充盈或心臟射血能力受損綜合征[1]。由于心臟泵血功能發(fā)生障礙，回心靜脈血不能夠及時(shí)排出心臟，會(huì)導(dǎo)致一系列靜脈血液瘀滯、動(dòng)脈血液灌注不足而引起循環(huán)障礙。近年來(lái)，主要由心室肌細(xì)胞分泌的腦鈉肽（BNP）在心力衰竭的診斷、病情評(píng)估、治療、預(yù)后以及藥物評(píng)價(jià)方面具有諸多應(yīng)用，其作用機(jī)制也在不斷被深入研究?，F(xiàn)對(duì)其在心力衰竭中的上述作用展開綜述。

1 心力衰竭的特點(diǎn)、目前的診療現(xiàn)狀

心力衰竭是多種心臟疾患病程終末期的一種表現(xiàn)，是一種進(jìn)展性慢性病，難以根治，且預(yù)后較差，但是該疾病可以預(yù)防，盡早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)是改善其預(yù)后的有效方法[2]。目前中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)在對(duì)心衰進(jìn)展階段的劃分時(shí)，就體現(xiàn)了重在預(yù)防的思想：將心衰劃分為前心衰、前臨床心衰、臨床心衰以及難治性終末期心衰。心衰尤其是慢性心衰的治療思路也有了大的轉(zhuǎn)變，即單純地從改善心臟前后負(fù)荷狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦纳菩呐K的生理功能。在具體治療措施上，由單純的擴(kuò)血管、利尿、強(qiáng)心策略調(diào)整為內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)結(jié)合非藥物治療，最終的目的是延緩心肌重構(gòu)。在預(yù)防診斷方面，主要采用超聲心動(dòng)圖、多普勒超聲、心電圖、實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查配合生物標(biāo)志物，如BNP和心臟肌鈣蛋白等手段。有諸多文獻(xiàn)報(bào)道BNP在上述方面具有較好的潛力，下面分別進(jìn)行討論。

2 BNP及其生理作用

BNP是主要由心室壁細(xì)胞合成并分泌的一種具有較高特異性、能夠反映心室功能改變的一種肽類激素。該激素能形成由108個(gè)氨基酸組成的腦鈉肽前體（proBNP）。proBNP能被蛋白酶水解成氨基酸77～108段和1～76段，1～76段氨基酸則被稱為N-末端B腦鈉肽原（NT-proBNP）。由于NT-proBNP和BNP是等分子生成，且其生物半衰期顯著長(zhǎng)于BNP，臨床上及科學(xué)研究中更多地通過(guò)測(cè)定NT-proBNP的水平，間接反映BNP在機(jī)體內(nèi)的含量[3-4]。

BNP具有多種生物學(xué)功能。首先，其具有舒張血管的作用。無(wú)論對(duì)動(dòng)脈還是靜脈，均具有較好的舒張作用，改善心臟前后負(fù)荷。其次，可以拮抗內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖，改善心臟內(nèi)異常壓力引起的左心室重構(gòu)。第三，能夠?qū)鼓I素-血管緊張素（RAAS）系統(tǒng)活性，抑制收縮血管物質(zhì)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡。因此，其自身在心力衰竭的治療方面具有良好的潛力[3]。

3 BNP在心力衰竭診斷方面的應(yīng)用

以往人們將心臟超聲心動(dòng)圖/多普勒超聲作為心力衰竭診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但在心力衰竭的早期，如若能夠通過(guò)血液分析獲得疑似患者的診斷信息，患者和醫(yī)院的負(fù)擔(dān)將會(huì)大大減輕。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)在診斷指南中建議測(cè)定BNP含量為疑似心衰患者提供鑒別和診斷。當(dāng)BNP<35 ng/L，NT-proBNP<125 ng/L時(shí)不支持慢性心衰的診斷。BNP的2個(gè)月絕對(duì)值與BNP增加（2個(gè)月間隔）的比較可用于預(yù)測(cè)NIC心力衰竭穩(wěn)定型門診患者的心臟事件[5]。血漿NT-proBNP水平能較好地反映老年慢性心力衰竭患者的心功能狀態(tài)，LVEF與NT-proBNP結(jié)合應(yīng)用不僅能更好地反映患者的心功能狀態(tài)，同時(shí)也有助于射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭（HFNEF）的診斷[6]。例如尹耕等[7]在探討B(tài)NP、肌酸磷酸激酶（CPK）與超聲心動(dòng)圖聯(lián)合應(yīng)用治療肌炎相關(guān)慢性心力衰竭的應(yīng)用價(jià)值時(shí)發(fā)現(xiàn)，BNP是具有慢性心力衰竭的多發(fā)性肌炎（PM）的良好標(biāo)志物，與LVEF和NYHA等級(jí)良好相關(guān)。此外，它在診斷PM中的慢性心力衰竭時(shí)也具有提示作用。但是在肥胖癥、慢性腎衰、心肺疾病、肝硬化患者中，BNP的含量升高不能作為心力衰竭獨(dú)立的檢測(cè)工具[8]，聯(lián)合診斷可以進(jìn)一步增強(qiáng)BNP在心力衰竭檢測(cè)方面的可信度。endprint

Du等[9]使用血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）聯(lián)合BNP預(yù)測(cè)慢性心力衰竭的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)血漿BNP在慢性心力衰竭診斷中比T3敏感性更強(qiáng)。作者甚至認(rèn)為在慢性心力衰竭的預(yù)后指標(biāo)中T3比BNP更有意義。聯(lián)合應(yīng)用BNP、CPK和超聲心動(dòng)圖也可以評(píng)價(jià)PM患者心肌病變所致慢性心力衰竭。上述聯(lián)合診斷的方法，增強(qiáng)了BNP在心力衰竭診斷方面的應(yīng)用范圍。

4 BNP在心力衰竭病情評(píng)估方面的作用

盡管高血清利尿鈉肽早已與死亡率預(yù)測(cè)相關(guān)，但通常在急性心力衰竭條件下進(jìn)行測(cè)試，分析期短。Berin等[10]發(fā)現(xiàn)慢性收縮期心力衰竭患者初始血清NT-proBNP較高的患者死亡率較高，其認(rèn)為血清NT-proBNP檢測(cè)是評(píng)估患者長(zhǎng)期死亡率最強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這一結(jié)果可能較好地為臨床醫(yī)生在評(píng)估疾病預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)方面做出相應(yīng)的提示。近年來(lái)，陸續(xù)有新的報(bào)道NT-proBNP水平在慢性心力衰竭中顯著升高，并與慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11]，進(jìn)一步BNP的血清濃度檢測(cè)可用作評(píng)估心力衰竭的嚴(yán)重程度[12]。BNP用于心衰的評(píng)估較為簡(jiǎn)便易行，可考慮使用。但是需要進(jìn)一步評(píng)估BNP在何種程度的心衰情況下能夠比較客觀明確地揭示病情。另外，NT-proBNP水平的升高可能會(huì)提示醫(yī)生增大患者藥物的處方劑量，由此而引起較高的醫(yī)療費(fèi)用及由藥物劑量提高引起的不良反應(yīng)。因此降低NT-proBNP水平還可以在降低心力衰竭患者的住院費(fèi)用方面產(chǎn)生凈收益，并提高患者的耐受水平和減少并發(fā)癥的發(fā)生[13]。

5 BNP在心力衰竭治療方面的作用

在心力衰竭疾病過(guò)程中，BNP的產(chǎn)生是機(jī)體對(duì)心臟結(jié)構(gòu)功能改變的一種適應(yīng)方式。外源性給予BNP及其類似物，可增強(qiáng)其功能。2001年FDA批準(zhǔn)上市的萘西立肽（重組人BNP，rh-BNP）即可用于心力衰竭的治療，其主要藥理作用是擴(kuò)張動(dòng)脈、靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，同時(shí)還具有排鈉利尿、抑制RAAS以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。近來(lái)也有研究報(bào)道其具有其他的藥理作用機(jī)制，例如rh-BNP可改善血液動(dòng)力學(xué)和心室重構(gòu)，減少心肌纖維化，可能通過(guò)下調(diào)CYP11B2轉(zhuǎn)錄，減少心肌醛固酮合成[14]。雖然診療指南推薦奈西立肽主要用于急性失代償性的心衰，但是rh-BNP治療慢性心力衰竭急性失代償重癥患者效果顯著，可明顯改善患者的心衰癥狀。rhBNP間歇給藥的治療方案也值得臨床推廣[15]。每日2次SQBNP治療可改善12周隨訪期間心臟對(duì)心室體積擴(kuò)張的反應(yīng)[16]。

為了比較rh-BNP和市售其他藥物的臨床療效，諸多學(xué)者分別對(duì)rh-BNP和常規(guī)抗心衰的藥物進(jìn)行了對(duì)比。Huang等[17]發(fā)現(xiàn)相比硝普鈉而言，rh-BNP能明顯改善慢性心力衰竭急性期患者心室收縮功能，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過(guò)度激活，可安全、有效地用于老年慢性心力衰竭患者急性期的治療。與正性肌力藥多巴酚丁胺相比，多巴酚丁胺治療組持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速和陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生比例更高。硝酸甘油治療后患者肺動(dòng)脈楔壓下降時(shí)間與rh-BNP相比出現(xiàn)明顯延遲。上述研究表明，相對(duì)于常規(guī)的市售抗心衰藥物rh-BNP具有較好的療效。

6 BNP在心力衰竭預(yù)后方面的作用

慢性心力衰竭患者血漿BNP水平隨著心功能的惡化而升高，可作為預(yù)測(cè)流程的重要指標(biāo)，并評(píng)估慢性心力衰竭預(yù)后[18]。由于BNP的水平與心室壁壓力呈正相關(guān)，BNP的水平越高，預(yù)后則越差。邵健智等[19]通過(guò)隨訪高齡慢性心力衰竭患者，在1年的研究時(shí)間內(nèi)，發(fā)現(xiàn)Nt-proBNP組的心血管事件基線水平明顯高于非心血管事件組，死亡人群的NT-proBNP水平整體也更高，說(shuō)明NT-proBNP是預(yù)測(cè)高齡慢性心力衰竭患者1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的良好指標(biāo)。Dini等[20]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)和血漿NT-proBNP的存在是影響死亡率的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因此NT-proBNP是心房顫動(dòng)患者全因死亡率最重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。增加輔助因子的檢測(cè)可以增強(qiáng)單獨(dú)BNP用于指征心力衰竭的預(yù)后的說(shuō)服力。這些結(jié)果表明，結(jié)合BNP可能為心力衰竭患者提供重要的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)[21]。

7 BNP在評(píng)價(jià)藥物療效方面的應(yīng)用

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究將BNP納入心力衰竭治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。已上市藥物纈沙坦與谷氨酰胺組合可增強(qiáng)心臟功能，同樣這也可能與BNP和NT-proBNP的表達(dá)降低有關(guān)[22]。市售的其他藥物也可以借助BNP評(píng)價(jià)藥物對(duì)心力衰竭的療效。BNP也能夠參與心臟功能的評(píng)價(jià)，Malfatto等[23]通過(guò)經(jīng)胸電生物阻抗（TEB）將BNP水平與非侵入性血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)合用于預(yù)測(cè)舒張功能的價(jià)值。這種方法可用作舒張功能障礙的篩選評(píng)估，并可用于不能用超聲心動(dòng)圖評(píng)估時(shí)的異常中樞血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的評(píng)價(jià)。

8 前景和展望

心衰患者BNP水平的測(cè)定目前還存在一定的不足之處。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)測(cè)試期間檢查BNP和NT-proBNP變化的時(shí)間過(guò)程可能會(huì)影響對(duì)這些心力衰竭患者作出正確的診斷[24]。BNP的結(jié)果有可能由于儀器本身或者樣本原因造成的檢測(cè)結(jié)果偏離。例如采集時(shí)間、黃疸、溶血以及血脂偏高均對(duì)儀器的響應(yīng)值可能具有一定的影響[25]。通過(guò)BNP評(píng)價(jià)心力衰竭的療效存在一個(gè)突出的問(wèn)題即是疾病判斷的終點(diǎn)選擇，是以BNP水平為評(píng)價(jià)終點(diǎn)還是以死亡率為評(píng)價(jià)終點(diǎn)？若以死亡率為評(píng)價(jià)終點(diǎn)，BNP水平引導(dǎo)的心力衰竭治療發(fā)病率和死亡率無(wú)明顯改善[26-27]。然而，BNP引導(dǎo)治療的臨床治療結(jié)果明顯優(yōu)于未經(jīng)BNP引導(dǎo)治療的患者。

部分臨床研究存在一定的矛盾之處，有報(bào)道他汀類藥物對(duì)心衰的療效結(jié)果為中性[28]。但有報(bào)道慢性心力衰竭患者在常規(guī)治療的同時(shí)輔以辛伐他汀，可以顯著降低血漿中BNP水平，并改善心功能[29]。中藥治療也存在一定的爭(zhēng)議，由于中藥的成分復(fù)雜，且文獻(xiàn)報(bào)道多以患者NT-proBNP水平為研究終點(diǎn)，對(duì)疾病是否具有確切改善還有待商榷。如生脈飲、復(fù)方生脈注射液以及其他的一些中藥復(fù)方均報(bào)道具有抗心力衰竭的作用[30]。但這些中藥如若要獲得臨床醫(yī)生的認(rèn)可，還需要更令人信服的以死亡率為主要研究終點(diǎn)的研究數(shù)據(jù)。endprint

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