Vaspin與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性研究進(jìn)展

周撫名++++++吳海鶯++++++白忠

[摘要] 絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin是一種來源于內(nèi)臟脂肪組織的新的脂肪因子類型，其與葡萄糖和脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，并且參與內(nèi)皮功能受損與系統(tǒng)炎癥進(jìn)程，同時與氧化應(yīng)激關(guān)聯(lián)。Vaspin與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的發(fā)生、發(fā)展有著緊密關(guān)聯(lián)，本文對Vaspin與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征之間可能的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了綜述，同時就其研究方向及熱點(diǎn)進(jìn)行了簡要探討。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停；代謝綜合征；脂肪因子；絲氨酸蛋白酶抑制劑

[中圖分類號] R563.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（b）-0027-04

[Abstract] Vaspin， a serine protease inhibitor-derived from visceral adipose tissue， has been recently identified as a novel adipokine， which closely related to glucose and lipid metabolism. It participates the process of inflammation and endothelial function impairament， correlated with oxidative stress， simultaneouly. Vaspin is closely related to the occurrence and development of obstructive sleep apnea. This article reviews the possible mechanisms between Vaspin and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. At the same time， the research direction and hot spot are discussed briefly.

[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Metabolic syndrome；Adipokine； Serine protease inhibitor

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAHS）主要表現(xiàn)為夜間睡眠打鼾，反復(fù)呼吸暫停，頻繁發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥等，是多種心腦血管疾病及代謝性疾病的相關(guān)危險因素。OSAHS患者交感神經(jīng)興奮性增加、血管內(nèi)皮功能受損、內(nèi)分泌紊亂、系統(tǒng)炎癥等多種機(jī)制參與，共同促進(jìn)冠心病、高血壓、糖尿病等多器官、多系統(tǒng)疾病的進(jìn)展。近年來，其發(fā)病率逐年增加，已成為危害人類健康的重要疾病之一。

1 Vaspin簡介

Vaspin是Hida等[1]于2005年在2型糖尿病肥胖大鼠動物模型，即OLETF 大鼠的腹腔白色脂肪中，首次發(fā)現(xiàn)的一種mRNA高表達(dá)的新的脂肪因子類型。隨后，發(fā)現(xiàn)該基因在大鼠和人的皮下脂肪中均有表達(dá)，但內(nèi)臟脂肪組織中的表達(dá)水平明顯高于皮下脂肪組織。Vaspin蛋白是絲氨酸蛋白酶抑制劑（Serpin）家族中A亞家族的12號成員，即Serpin A12，其總長度135 bp，由9個α-螺旋、3個β-折疊及1個活性中心環(huán)組成。與其他脂肪因子類似，Vaspin參與機(jī)體能量代謝平衡，與炎癥及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)，在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的功用。Li等[2]進(jìn)一步認(rèn)為，Vaspin能夠改善肥胖，改善胰島素敏感性，參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝，并具有抗炎作用，與心、腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。Vaspin于人的白色脂肪組織高表達(dá)，且在肝臟、胃、胰腺和下丘腦等組織中分別有不同水平的表達(dá)，這提示Vaspin可能是通過作用于多個靶器官而發(fā)揮生理作用。而嚴(yán)重OSAHS患者的Vaspin水平明顯高于正常對照組，且睡眠后比睡眠前Vaspin水平高[3]，提示Vaspin與OSAHS具有一定相關(guān)性。

2 Vaspin與OSAHS發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制

2.1 Vaspin在OSAHS脂質(zhì)代謝異常中的作用機(jī)制

OSAHS與肥胖相關(guān)，特別是與腹部及頸部肥胖密切相關(guān)，肥胖加劇OSAHS，而OSAHS患者長期缺氧，致使內(nèi)分泌失調(diào)、脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)一步刺激食欲，愈加加重肥胖。胡碧等[4]研究進(jìn)一步予以論證，肥胖未合并MS組及肥胖合并MS組患者頸圍、腰圍、頜面部異常、咽腔狹窄、扁桃體或舌體肥大檢出率均高于正常體重組，并且肥胖合并MS組患者腰圍大于肥胖未合并MS組。正常體重組、肥胖未合并MS組、肥胖合并MS組患者OSAHS檢出率分別為37.5%、60.9%、90.0%，呈明顯上升趨勢，與此同時，其AHI均值亦升高。并且，隨著體重的減輕，AHI也會有明顯下降，呼吸暫停、嗜睡等各項(xiàng)臨床癥狀也會有明顯改善。

Pan等[5]研究表明，內(nèi)臟脂肪組織Vaspin mRNA表達(dá)主要與體重指數(shù)、腰臀比、體脂百分含量等呈明顯正相關(guān)性，且OSAHA組患者較正常對照組Vaspin水平顯著增高。其次，非肥胖者血清Vaspin水平調(diào)節(jié)也不同于之前報道的肥胖者中的調(diào)節(jié)。Owicimska等[6]研究表明，升高的Vaspin水平能夠降低食物攝入量。第三，從Vaspin分泌的晝夜節(jié)律來看，餐后和禁食時間延長，以及不規(guī)則的飲食能顯著降低血清Vaspin水平，提示能量攝入本身對血清Vaspin水平有抑制作用。因此，推測Vaspin可通過飲食調(diào)節(jié)，從而防止OSAHS患者的病情加重。

Nakatsuka等[7]認(rèn)為，Vaspin是一種新型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面GRP78/mtj-1（細(xì)胞表面的分子量為78 kD葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白）的復(fù)雜配體，其信號通路導(dǎo)致應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝紊亂，包括肥胖、葡萄糖耐受不良和肝脂肪變性等作用。Liu等[8]進(jìn)一步的研究則表明：Vaspin能夠促進(jìn)3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的積累，并且呈劑量依賴性地增加分化相關(guān)因子?？赏茰yVaspin通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)聚集和脂肪細(xì)胞分解失衡與OSAHS患者脂質(zhì)代謝紊亂關(guān)聯(lián)。endprint

2.2 Vaspin在OSAHS胰島素抵抗中的作用機(jī)制

OSAHS的動物模型研究表明，血清Vaspin水平與空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)水平呈正相關(guān)[9]，提示Vaspin程度的改變可能在OSAHS胰島素抵抗發(fā)生過程當(dāng)中具有一定作用。當(dāng)給予肥胖小鼠重組的Vaspin后，小鼠的糖耐量、胰島素敏感性明顯提高，同時干擾了胰島素抵抗候選基因的表達(dá)[1]，而長期使用胰島素增敏劑或胰島素治療也會下調(diào)Vaspin的表達(dá)[10-11]。Hida等[1]認(rèn)為Vaspin基因表達(dá)上調(diào)是拮抗某種未知蛋白的作用，是肥胖和胰島素抵抗的一種代償反應(yīng)，增加及上調(diào)Vaspin基因表達(dá)可能減少胰島素抵抗。另外，Vaspin基因轉(zhuǎn)入的小鼠可免于飲食失衡導(dǎo)致的肥胖、糖耐量損傷以及脂肪肝，而Vaspin基因缺失的小鼠則發(fā)展為糖耐量受損，則進(jìn)一步證實(shí)Vaspin與糖代謝密切相關(guān)。

蔣先淑[12]認(rèn)為，Vaspin能夠特異性地與激肽釋放酶（KLK7）結(jié)合，抑制胰島素分解，進(jìn)而改善肥胖及胰島素抵抗的進(jìn)展。其次，外源性給予胰島細(xì)胞Vaspin可以上調(diào)胰島細(xì)胞Vaspin水平的表達(dá)，且與對照組相比，干預(yù)組胰島素分泌水平出現(xiàn)明顯增高，而反映胰島細(xì)胞分泌功能的C-肽在兩組之間卻沒有顯著性差異[13]。這進(jìn)一步說明，Vaspin可能是通過抑制胰島素的降解而產(chǎn)生作用。第三，中樞性給予Vaspin能夠抑制大鼠肝葡萄糖生產(chǎn)和提高胰島素的敏感性[14]。此外，血糖控制良好的糖尿病女性患者較血糖控制不佳的患者者血清Vaspin水平低[15]。因此，推測Vaspin可能通過抑制OSAHS患者糖原分解、胰島素降解從而改善OSAHS患者胰島素抵抗，進(jìn)一步改善OSAHS患者糖耐量受損、糖尿病等的相關(guān)情況。

2.3 Vaspin在OSAHS內(nèi)皮功能受損與系統(tǒng)炎癥中的作用機(jī)制

Vaspin可以減輕脂肪組織炎癥并緩解炎癥的發(fā)展。通過抑制NF-κB、MAPK及PI3K/Akt等信號通路，來減少高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生及激活，并且在脂肪組織中，Vaspin通過抑制白色脂肪組織中的促炎因子resistin、TNF-α等的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用[1]。Zieger等[16]進(jìn)一步證實(shí)：Vaspin表達(dá)明顯的3T3-L1細(xì)胞減弱炎性因子如IL-6、MCP-1和TNF-α分泌。外源性給予Vaspin處理3T3-L1細(xì)胞，能夠減少細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子激活和促炎信號（NF-κB）。

Vaspin是一個抗動脈粥樣硬化因子。Vaspin可通過增加氧化亞氮的水平，增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和二甲基精氨酸氨基水解酶（DDAH）活性，抑制eNOS分解抑制劑——不對稱二甲基精氨酸（ADMA）的分解[17]。一氧化氮（NO）的增加造成內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）向血管內(nèi)皮損傷的位點(diǎn)遷移增強(qiáng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生，減少粥樣斑塊形成的風(fēng)險。另外，研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛患者Vaspin表達(dá)水平明顯降低，而服用阿托伐他汀更能明顯增加血清Vaspin水平，這也在一定程度上佐證Vaspin與心血管疾病密切相關(guān)。張淑偉等[18]也報道，丹紅注射液可以有效改善急性冠脈綜合征患者血清Vaspin水平，且其治療效果與治療前血清Vaspin水平呈負(fù)相關(guān)。

OSAHS患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險顯著增加，認(rèn)為其發(fā)生的機(jī)制主要與交感神經(jīng)激活、系統(tǒng)性炎癥、內(nèi)皮功能受損等病理生理改變有關(guān)[19]。張善濤[20]發(fā)現(xiàn)NO與AHI呈負(fù)相關(guān)，NO越低則OSAHS越重，而血清內(nèi)皮素、腎上腺素質(zhì)素與AHI呈正相關(guān)，并且OSAHS患者治療后NO增高，提示OSAHS患者存在血管內(nèi)皮功能受損。血管內(nèi)皮功能受損促進(jìn)全身炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)會加重血管內(nèi)皮功能障礙，共同促進(jìn)OSAHS的進(jìn)展[21]。因此，Vaspin可能通過減輕組織炎癥并減緩病情的進(jìn)展，并且能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生，從而緩解OSAHS患者動脈粥樣硬化的進(jìn)展，進(jìn)而改善OSAHS患者冠心病的預(yù)后。

2.4 Vaspin在OSAHS氧化應(yīng)激中的作用機(jī)制

氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的結(jié)果，是多種疾病發(fā)生發(fā)展的一個重要環(huán)節(jié)，OSAHS患者夜間睡眠紊亂可加重氧化應(yīng)激狀態(tài)，而氧化應(yīng)激失衡則參與了糖尿病、胰島β細(xì)胞損傷、動脈粥樣硬化、高血壓等疾病的發(fā)生。黃建釵等[22]分析發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者NADPH氧化酶（NOX）活性升高，而與無高血壓的OSAHS患者相比，OSAHS伴高血壓具有更低的NO、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）[23]，可見伴高血壓的OSAHS患者氧化應(yīng)激顯著失衡。

Vaspin通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子來調(diào)控氨基水解酶Ⅱ的表達(dá)，從而降低ADMA水平，繼而增加eNOS活性[24]。其次，增加NOS和NO的水平，進(jìn)而促進(jìn)血管舒張，改善高血壓、動脈粥樣硬化。此外，Vaspin通過抑制NADPH氧化酶所致的活性氧類的激活阻斷半胱天冬酶-3的激活，從而抑制了丙酮醛誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[25]。也有相關(guān)研究報道，Vaspin在自發(fā)高血壓大鼠中可能是通過抗氧化和抗炎機(jī)制抑制外周血管生成，抑制舒張壓的升高[26]。因此，可推測Vaspin能夠改善OSAHS患者氧化應(yīng)激，可能通過促進(jìn)血管舒張、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及外周血管生成，改善相關(guān)性高血壓的進(jìn)展。

3 結(jié)語

根據(jù)最新提出的“肥胖矛盾”的觀點(diǎn)[17]，認(rèn)為雖然肥胖是心血管疾病的的一個危險因子，但在心力衰竭時，肥胖和超重患者對比正常者有更好的預(yù)后，認(rèn)為是心臟和血管附近脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子的保護(hù)效應(yīng)。目前傾向認(rèn)為脂肪因子的水平與脂肪組織含量呈正相關(guān)，以此推測，Vaspin可能主要與脂肪含量呈正相關(guān)，在一定范圍內(nèi)可能代表OSAHS的嚴(yán)重程度，與此同時，高水平的Vaspin對OSAHS可能具有保護(hù)作用，通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、減輕內(nèi)皮功能損傷和組織炎癥、減緩氧化應(yīng)激改善其相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展，并改善其預(yù)后。不同強(qiáng)度運(yùn)動可顯著上調(diào)Vaspin mRNA、Vaspin蛋白的表達(dá)水平，運(yùn)動強(qiáng)度越大，上調(diào)越明顯[27]，這可能是OSAHS患者適量的體育運(yùn)動能夠減輕OSAHS癥狀及預(yù)后的一個有意義的解釋。此外，女性患者其血清Vaspin水平比男性高，這可能也是OSAHS患者男性較女性發(fā)病率高的一個原因。endprint

然而，血清Vaspin的表達(dá)受多種因素的影響，包括激素、年齡、飲食及運(yùn)動等，同時某些降糖藥物如二甲雙胍、GLP-1激動劑、胰島素、噻唑烷二酮類及他汀類降脂藥物對Vaspin的表達(dá)有不同程度的作用，另外體脂含量亦是一個重要的影響因素。因此，完全理清Vaspin的作用機(jī)制存在很大的難度。盡管目前研究表明Vaspin與肥胖、OSAHS具有一定的相關(guān)性，但尚未達(dá)成共識，其與OSAHS發(fā)病相關(guān)機(jī)制還需進(jìn)一步的研究和證實(shí)。有研究表明，重度OSAHS治療前和2個月nCPAP治療后其舒張壓、AHI和Vaspin明顯降低[8]，但仍需要大樣本的數(shù)據(jù)來加以完善和論證。目前很多Vaspin的相關(guān)實(shí)驗(yàn)也未能排除體重變化對Vaspin水平的影響。此外，手術(shù)及其他治療方式對OSAHS患者Vaspin水平影響的相關(guān)研究也無報道。就當(dāng)前的研究來看，Vaspin可能具有改善糖耐量受損及糖尿病情況、減緩冠心病及高血壓進(jìn)展的作用，而人體內(nèi)外給予Vaspin是否能影響OSAHS的病程和發(fā)展以及減緩其相關(guān)并發(fā)癥暫無相關(guān)報道，需進(jìn)一步的研究和證實(shí)。

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