二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床效果

劉玉婷　劉東方　楊剛毅

[摘要]目的 探討二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床效果。方法 選取2012年1月～2013年8月我院收治的58例多囊卵巢綜合征患者作為PCOS組，85例健康女性作為對(duì)照組。PCOS組患者給予二甲雙胍850 mg治療，2次/d，共治療24周，共53例患者完成治療。比較PCOS組患者與對(duì)照組健康女性的血清胰島素水平、LH、FSH、T、E2、PRL、PROG、DHEA-S、SHBG水平，比較PCOS組患者治療前后性激素各指標(biāo)的變化，監(jiān)測(cè)治療后月經(jīng)周期規(guī)律及妊娠率情況。結(jié)果 PCOS組患者的體重、BMI、FIns、2 h Ins、HOMA-IR、LH、LH/FSH、T高于對(duì)照組，SHBG低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者的其余指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PCOS組患者治療后的BMI、LH、LH/FSH、T、FIns、2 h Ins及HOMA-IR水平低于治療前，SHBG高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前后的FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PCOS組患者治療前月經(jīng)周期規(guī)律者11例（20.75%），治療12周后為37例（69.81%），治療24周后為40例（75.47%），均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），妊娠率為46.67%。結(jié)論 PCOS患者的性激素水平、月經(jīng)及生育狀況均顯著異于健康女性，二甲雙胍可有效改善患者性激素水平、調(diào)整月經(jīng)周期紊亂，并明顯提高妊娠受孕率，是治療多囊卵巢綜合征較好的選擇。

[關(guān)鍵詞]多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；性激素；月經(jīng)周期；妊娠率

[中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）11（b）-0046-04

[Abstract]Objective To inbestigate the clinical effect of Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS）.Methods From January 2012 to August 2013，58 PCOS patients treated in our hospital were selecteded into PCOS group and 85 healthy women were into control group.The PCOS patients were treated with 850 mg Metformin，twice daily for 24 weeks，53 patients completed the treatment finally.The levels of serum insulin and LH，F(xiàn)SH，T，E2，PRL，PROG，DHEA-S，SHBG were compared between the PCOS group and control group.The changes of indexes mentioned above before and after therapy were compared in PCOS group.The improvement of the menstrual cycle during the treatment and the pregnancy rate after medication by follow-up visits were monitored.Results In the PCOS group，the body weight，BMI，F(xiàn)Ins，2 h Ins，HOMA-IR，LH，LH/FSH，and T were higher than those in the control group，and the SHBG level was lower than that in the control group，and the differences were statistically significant （P<0.05）.The other indicators of the two groups were compared，and the differences were not statistically significant （P>0.05）.The indexes including BMI，LH，LH/FSH，T，F(xiàn)Ins，2 h Ins and HOMA-IR were lower than those before treatment，and SHBG was higher than before treatment，the differences were statistically significant （P<0.05）.The FSH，DHEA-S，E2，PRL and PROG before and after treatment were compared，and the differences were not statistically significant （P>0.05）.In PCOS group，11 patients （20.75%） had regular menstrual cycle before treatment，after 3 months of therapy，the proportion of menstrual regularity was 69.81%，and the proportion of menstrual regularity was 75.47% after the 6 months of treatment，which were all higher than before treatment，the differences were statistically significant （P<0.05）.Besides，the pregnancy rate was 46.67% in the sixth months after treatment.Conclusion The levels of sex hormones，menstrual and reproductive status in PCOS patients were significantly varied from those of normal women.Metformin could effectively improve the sex hormone level，adjust the menstrual cycle disorder，and improve the pregnancy rate.It is a good choice for the treatment of PCOS.endprint

[Key words]Polycystic ovary syndrome；Metformin；Sex hormone；Menstrual cycle；Pregnancy rate

隨著現(xiàn)代生活方式的改變與工作壓力的增大，日益普遍的不孕不育問(wèn)題越發(fā)受到社會(huì)的關(guān)注。多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是導(dǎo)致育齡期婦女無(wú)排卵性不孕的最常見(jiàn)病因之一，發(fā)病率在5%～10%，該疾病是以胰島素抵抗（IR）、高雄激素血癥、月經(jīng)周期紊亂或停經(jīng)及慢性持續(xù)性無(wú)排卵為主要特征的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，常伴有痤瘡、多毛、脫發(fā)等臨床表現(xiàn)，還可增加2型糖尿病、心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，給患者造成極大的困擾[1]。因其臨床表現(xiàn)的多樣性及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前暫沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案。通過(guò)口服藥物改善月經(jīng)周期、誘導(dǎo)排卵是治療該疾病的一大途徑，但許多PCOS患者對(duì)單用促排卵藥物并不敏感，使用不當(dāng)還有導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征的可能。近年有研究結(jié)果提示，二甲雙胍對(duì)PCOS患者不僅具有胰島素增敏作用，還能在一定程度上改善月經(jīng)周期、誘導(dǎo)排卵及增加妊娠率，但其作用效果及機(jī)制一直存在爭(zhēng)議[2-3]。本研究主要探討二甲雙胍對(duì)PCOS患者性激素水平、月經(jīng)及生育狀況方面的臨床療效，以期為治療PCOS提供更多選擇方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月～2013年8月我院收治的58例PCOS患者作為PCOS組，PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2003年鹿特丹（ESHRE/ASRM）標(biāo)準(zhǔn)，即符合下列標(biāo)準(zhǔn)中兩項(xiàng)及以上便可診斷為多囊卵巢綜合征：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵。②雄激素過(guò)多的臨床和（或）生化表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)包括多毛癥、雄激素性脫發(fā)與痤瘡；生化表現(xiàn)包括血清總睪酮或游離睪酮水平升高。③卵巢多囊樣改變。排除卵巢囊腫及優(yōu)勢(shì)卵泡情況下，單側(cè)卵巢體積>10 ml或單側(cè)卵巢內(nèi)有超過(guò)12個(gè)直徑為2～9 mm的卵泡。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或備孕期間；②患有其他引起高雄激素血癥或卵巢功能紊亂的疾病，如甲狀腺疾病、庫(kù)欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腫瘤、性腺機(jī)能減退癥、高催乳素血癥等。另隨機(jī)抽取同期于我院健康體檢的85例年齡匹配、經(jīng)期及排卵規(guī)律、卵巢影像學(xué)表現(xiàn)正常的健康女性作為對(duì)照組。所有研究對(duì)象過(guò)去3個(gè)月內(nèi)均未使用過(guò)激素類或影響胰島素敏感性的藥物（如二甲雙胍）。PCOS組患者平均年齡（26.1±4.5）歲，對(duì)照組健康女性平均年齡（25.7±2.4）歲，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書(shū)。研究臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)為ChiCTR-OCS-13003185。

1.2方法

PCOS組患者在告知其二甲雙胍不良反應(yīng)并取得使用同意后給予二甲雙胍治療，每次850 mg，2次/d，共治療24周。治療過(guò)程中，因肝功能不良反應(yīng)停藥1例，胃腸道不良反應(yīng)停藥2例，失訪2例，最終共53例患者完成治療。自服用二甲雙胍治療起隨訪1年。PCOS組月經(jīng)周期規(guī)律者于經(jīng)期第3～5天采集標(biāo)本，無(wú)規(guī)律或閉經(jīng)者不限采集標(biāo)本時(shí)間，對(duì)照組于早卵泡期均空腹至少8 h后于早晨8：00～8：30抽取靜脈血，離心后取血清置于-80℃冰箱保存。使用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（羅氏診斷，德國(guó)）及其配套試劑，分別測(cè)定黃體生成素（LH）、促卵泡雌激素（FSH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、孕酮（PROG）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）等指標(biāo)，酶聯(lián)免疫吸附法（DiaSorin診斷，意大利）測(cè)定性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），批內(nèi)、批間差異均<5%。PCOS患者于用藥結(jié)束后第2個(gè)月經(jīng)周期的3～5 d復(fù)查上述指標(biāo)。

1.3觀察指標(biāo)

比較PCOS組患者與對(duì)照組健康女性的血清胰島素水平、LH、FSH、T、E2、PRL、PROG、DHEA-S、SHBG水平，比較PCOS組患者治療前后上述各項(xiàng)指標(biāo)的變化，監(jiān)測(cè)治療后月經(jīng)周期及妊娠率情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 PCOS組患者與對(duì)照組健康女性體重、BMI、FIns、2 h Ins及HOMA-IR的比較

PCOS組患者的體重、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹胰島素（FIns）、餐后2 h胰島素（2 h Ins）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 PCOS組患者與對(duì)照組健康女性性激素的比較

PCOS組患者的LH、LH/FSH、T均高于對(duì)照組（P<0.05），SHBG低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組的FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3 PCOS組患者治療前后性激素、血清胰島素水平的比較

PCOS組患者經(jīng)24周治療后的BMI、LH、LH/FSH、T、FIns、2 h Ins及HOMA-IR水平低于治療前，SHBG高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前后的FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.4治療后月經(jīng)周期規(guī)律及妊娠率改善狀況

PCOS組53例患者治療前月經(jīng)周期規(guī)律者11例（20.75%），治療12周后月經(jīng)周期規(guī)律者37例（69.81%），治療24周后月經(jīng)周期規(guī)律者40例（75.47%），月經(jīng)周期規(guī)律率均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪1年內(nèi)，PCOS組53例患者中，7例未婚，1例無(wú)生育計(jì)劃，21例受孕，妊娠率為46.67%。endprint

3討論

二甲雙胍主要用于治療2型糖尿病，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取率及利用率、抑制肝臟糖異生、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎性標(biāo)志物和氧化應(yīng)激等方面影響體內(nèi)胰島素的敏感性[4-5]。多囊卵巢綜合征是引起女性稀發(fā)排卵或無(wú)排卵性不孕的最常見(jiàn)原因之一，主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂、高雄激素血癥及多囊卵巢，其病因尚不明確。早在1980年就已有研究發(fā)現(xiàn)，由IR及繼發(fā)的高胰島素血癥與PCOS的發(fā)生和進(jìn)展有著極大的聯(lián)系[6]，高濃度胰島素不僅可以通過(guò)局部作用于肝臟及卵巢，與高雄激素血癥形成相互促進(jìn)、惡性循環(huán)，還導(dǎo)致體內(nèi)代謝紊亂，使伴有IR的PCOS患者合并2型糖尿病、高脂血癥、心血管等疾病的概率成倍增加[7]。二甲雙胍因其對(duì)IR的治療作用越來(lái)越普遍地應(yīng)用于PCOS的治療中。本研究中，PCOS組患者的BMI、LH、LH/FHS、T顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與大多數(shù)研究結(jié)果相符[8]，證實(shí)了性激素水平紊亂，尤其是高雄激素血癥可促進(jìn)多囊卵巢綜合征女性病情的發(fā)展[9]；LH水平持續(xù)升高使LH峰消失，卵泡不能進(jìn)一步發(fā)育成熟而導(dǎo)致無(wú)排卵性不孕；胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂也使PCOS患者較健康女性更易出現(xiàn)超重或肥胖，造成機(jī)體對(duì)胰島素的利用率降低從而加重IR及高雄激素血癥[10]。另外，PCOS患者的SHBG水平與健康女性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Nestler等[11]研究結(jié)果表明，過(guò)量胰島素可通過(guò)抑制肝臟合成SHBG以及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1）而使血游離睪酮及胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）升高，進(jìn)一步促進(jìn)高雄激素血癥，導(dǎo)致病情惡化。

有研究表明，二甲雙胍不僅可改善PCOS患者的IR，還對(duì)性激素水平、月經(jīng)及生育狀況方面有一定的作用[12-14]。本研究結(jié)果顯示，53例患者使用二甲雙胍治療后BMI、胰島素水平均較前明顯降低，說(shuō)明二甲雙胍能一定程度減輕PCOS患者的體重，考慮與其改善胰島素抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及脂肪再分配有關(guān)。治療后的性激素相關(guān)指標(biāo)LH、LH/FSH、T、SHBG也顯著改善，可能的作用機(jī)制為：①二甲雙胍通過(guò)降低體內(nèi)胰島素水平而減輕對(duì)下丘腦-垂體-靶腺軸以及LH的刺激；還可抑制IGFs生物學(xué)活性，改善對(duì)顆粒細(xì)胞的調(diào)控并降低FSH活性，使LH、LH/FSH水平下降，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟；②減輕高胰島素血癥對(duì)肝臟合成SHBG的抑制作用，降低血中游離睪酮水平，減輕患者高雄激素血癥相關(guān)癥狀；③直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，并抑制細(xì)胞色素P450c17α活性，達(dá)到對(duì)類固醇激素合成的調(diào)控作用；④還可以通過(guò)影響細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、e選擇素、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等因子水平而調(diào)節(jié)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能，從而減輕PCOS患者的IR抵抗及高雄激素血癥[10-15]。本研究中，53例患者使用二甲雙胍12周后，月經(jīng)周期規(guī)律者為37例，使用24周后增至40例，與近期1篇Meta分析[16]的研究結(jié)果一致，提示二甲雙胍可以經(jīng)改善IR而影響黃體生成素及雄激素等水平，還可以通過(guò)直接作用于腎上腺及卵巢影響體內(nèi)雄激素生成，進(jìn)而對(duì)PCOS患者的月經(jīng)周期產(chǎn)生調(diào)控作用[17]。本研究對(duì)服用二甲雙胍治療的53例患者進(jìn)行了為期1年的隨訪，除去7例未婚及1例無(wú)生育計(jì)劃的患者，共21例患者受孕（妊娠率為46.67%），較好地提高了患者的妊娠受孕率，Johnson等[18]的研究也得出了類似的結(jié)論，證實(shí)了二甲雙胍在促進(jìn)排卵及增加妊娠率方面的療效。循環(huán)中的過(guò)量胰島素可以刺激肝臟釋放IGF-1，并直接刺激卵巢局部顆粒細(xì)胞增生及增強(qiáng)細(xì)胞色素P450c17α等酶的活性，還能抑制肝臟SHBG生成從而間接促進(jìn)雄激素合成，以上途徑均可促進(jìn)竇前卵泡過(guò)度生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致優(yōu)勢(shì)卵泡無(wú)法發(fā)育而形成無(wú)排卵，使PCOS患者的妊娠率大為降低，而二甲雙胍則可以通過(guò)改善胰島素水平及卵巢微環(huán)境而恢復(fù)代謝水平和卵巢功能，還能通過(guò)作用于LH直接抑制卵泡膜細(xì)胞形成雄激素，最終提高患者排卵率及妊娠率[19-20]。

綜上所述，二甲雙胍除了胰島素增敏作用外，還可顯著改善PCOS的性激素水平，并能有效調(diào)整月經(jīng)周期及提高患者妊娠率。此外，二甲雙胍副作用少、用藥簡(jiǎn)便，是治療PCOS較好的選擇。

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（收稿日期：2017-08-30 本文編輯：孟慶卿）endprint