miR-494在乳腺癌中的表達(dá)及其臨床意義*

靳雪芹，劉水逸，李曉怡，陳衛(wèi)群，鎮(zhèn)鴻雁，盧忠心

(1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430056；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430014)

·腫瘤與微環(huán)境檢測·

miR-494在乳腺癌中的表達(dá)及其臨床意義*

靳雪芹1,2，劉水逸2，李曉怡2，陳衛(wèi)群2，鎮(zhèn)鴻雁1，盧忠心2

(1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430056；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430014)

目的探討miR-494在乳腺癌組織和乳腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)及其與乳腺癌臨床分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系。方法實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)檢測5種乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231、MDA-MB-453、HCC-1937、MDA-MB-468、MCF-7和乳腺上皮細(xì)胞系HBL-100中miR-494的表達(dá)水平；收集54對乳腺癌組織和癌旁組織，用qRT-PCR法檢測其miR-494的表達(dá)水平，并分析其與乳腺癌臨床分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，與正常乳腺上皮細(xì)胞HBL-100相比，MDA-MB-231、MDA-MB-453、HCC-1937、MDA-MB-468、MCF-7乳腺癌細(xì)胞系中miR-494的表達(dá)水平均明顯降低(t分別為212.9、37.73、27.53、10.61、19.46，P均<0.05)。此外，miR-494在乳腺癌組織中的表達(dá)水平亦明顯低于癌旁組織(t=5.80，P<0.01)，且與臨床分期(χ2=17.41，P<0.05)、組織病理分級(χ2=5.33，P<0.05)、C-erbB-2表達(dá)情況(χ2=9.83，P<0.05)、Ki-67陽性細(xì)胞百分比(χ2=6.13，P<0.05)有關(guān)。結(jié)論miR-494在乳腺癌組織和乳腺癌細(xì)胞系中低表達(dá)，且與乳腺癌臨床分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后關(guān)系密切，可成為乳腺癌輔助診斷和預(yù)后判斷的分子標(biāo)志。

微小RNA-494；乳腺癌；預(yù)后判斷

MicroRNA(miRNA)是一類長度約20～24個(gè)核苷酸的非編碼小分子RNA,參與了包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[1-4]。由于乳腺癌的初期沒有明顯癥狀，呈現(xiàn)局部侵襲，多數(shù)乳腺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)是局部晚期，因此，尋找特異性的診斷和預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物，從而提高乳腺癌患者的生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量具有重要的臨床意義。本研究通過檢測miR-494在乳腺癌細(xì)胞系和組織中的表達(dá)，分析其與乳腺癌臨床分期、侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系，旨在探討miR-494與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性，為其可能成為乳腺癌早期診斷和靶向治療及預(yù)后判斷的新的分子標(biāo)志物提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1臨床標(biāo)本 收集2016年3月至2016年12月武漢市中心醫(yī)院甲乳外科就診的乳腺癌患者經(jīng)手術(shù)切除的乳腺癌組織和癌旁組織(距腫瘤組織≥5 cm)54對(新鮮組織標(biāo)本離體后立即液氮速凍后置于-80 ℃凍存)，患者均為女性，年齡37～81歲，中位年齡56歲。術(shù)前均未做過化療、放療、免疫及內(nèi)分泌治療，所有患者臨床資料完整,術(shù)前檢查確認(rèn)均不合并高血壓、糖尿病及其他惡性腫瘤(如胃癌、結(jié)直腸癌等)，術(shù)后乳腺癌組織標(biāo)本經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為乳腺癌。包括乳腺浸潤性導(dǎo)管癌50例、小葉癌1例、粘液腺癌3例；按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤TNM分期，其中Ⅰ期16例，Ⅱ期22例，Ⅲ期14例，Ⅳ期2例；組織病理學(xué)分級為1～2級患者36例，3級患者18例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者25例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者29例；乳腺癌組織經(jīng)免疫組織化學(xué)證實(shí)雌激素受體(ER)陽性患者38例，孕激素受體(PR)陽性患者41例；C-erbB-2表達(dá)陽性患者35例，陰性19例；Ki-67≥14%患者42例，Ki-67<14%患者12例；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2細(xì)胞系、試劑及儀器 人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231、MDA-MB-453、HCC-1937、MDA-MB-468、MCF-7和人乳腺上皮細(xì)胞系HBL-100購自美國典藏細(xì)胞庫(ATCC)，RPMI-1640培養(yǎng)基、L15培養(yǎng)基、DMEM培養(yǎng)基、胎牛血清(FBS)均購自美國Gibco公司，Trizol試劑(美國Invitrogen公司)，TaqMan miRNA分析試劑盒、Step one plus實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(美國ABI公司)，倒置生物顯微鏡IX51(日本Olympus公司)，超凈工作臺、CO2恒溫培養(yǎng)養(yǎng)箱(美國Thermo公司)，紫外線可見光分光光度計(jì)(美國Beckman Coulter公司)，瞬時(shí)離心機(jī)、冷凍高速離心機(jī)(德國Eppendorf公司)。

1.3細(xì)胞培養(yǎng) 乳腺上皮細(xì)胞系HBL-100、乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清、1×雙抗(青霉素100 U/mL，鏈霉素為0.1 g/mL)的DMEM培養(yǎng)基中，HCC-1937細(xì)胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清、1×雙抗的RPMI-1640培養(yǎng)基中，MDA-MB-231、 MDA-MB-453、MDA-MB-468培養(yǎng)于含10%胎牛血清、1×雙抗的L15培養(yǎng)基，并置5% CO2、37 ℃培養(yǎng)箱中恒溫培養(yǎng)。

1.4qRT-PCR檢測miR-494的表達(dá) 用Trizol試劑提取乳腺癌組織及癌旁組織(10 mg)及各乳腺細(xì)胞系(5×105個(gè))總RNA，利用紫外分光光度計(jì)測定其吸光度值，取吸光度(A260/280 nm)為1.8～2.0的樣本，按逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，樣本置-20 ℃保存。按照TaqMan miRNA檢測試劑盒說明書操作檢測miR-494和內(nèi)參照U6。循環(huán)參數(shù)：95 ℃變性10 min；95 ℃ 15 s，60 ℃ 60 s，共40個(gè)循環(huán)。miR-494的相對表達(dá)量在組織中用2-ΔCt法計(jì)算，細(xì)胞中用2-ΔΔCt法計(jì)算[3]。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

1.5組織病理檢測 采用免疫組化染色法檢測乳腺癌組織及癌旁組織中ER、PR、C-rBb-2、Ki-67的表達(dá)，步驟：組織標(biāo)本以10%甲醛固定24 h，常規(guī)石蠟包埋，制備5 μm厚連續(xù)切片，附于3-氨丙基三氧基硅烷(APES)處理后的載玻片上，60 ℃烤制2 h。免疫組化染色：石蠟切片脫蠟； 3%H2O2常溫溫育10 min，蒸餾水沖洗，PBS浸泡5 min；高壓鍋進(jìn)行抗原修復(fù)；加入鼠抗人ER、PR、C-rBb-2、Ki-67單克隆抗體(1∶500稀釋)，室溫放置2 h，PBS沖洗2 min×3次；加入羊抗鼠多克隆IgG二抗(1∶1 000稀釋)，室溫溫育30 min，PBS沖洗2 min×3次；加入DAB溶液顯色；用自來水反復(fù)沖洗、復(fù)染、脫水、透明、封片。結(jié)果判斷：陽性細(xì)胞表現(xiàn)為棕黃色或棕褐色著色，陽性細(xì)胞數(shù)<10%為陰性(-)；10%～25%為弱陽性(+)；26%～50%為陽性(2+)；>50%為強(qiáng)陽性(3+)，以Ki-67陽性細(xì)胞的百分比<14%為腫瘤細(xì)胞低增殖，Ki-67陽性細(xì)胞的百分比≥14%為細(xì)胞高增殖[5]。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。正態(tài)分布的組間樣本均數(shù)比較用Student′st檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1乳腺癌細(xì)胞系和乳腺正常細(xì)胞中miR-494的表達(dá)水平 結(jié)果顯示，乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-231、MDA-MB-453、HCC-1937、MDA-MB-468、MCF-7)中miR-494的相對表達(dá)量分別為(0.02±0.01、0.07±0.03、0.11±0.05、0.26±0.10、0.38±0.05)，與正常對照乳腺上皮細(xì)胞HBL-100(1.00±0.07)相比，均明顯降低(t分別為212.9、37.73、27.53、10.61、19.46，P均<0.05)。

2.2乳腺癌組織和癌旁組織中miR-494的表達(dá)水平 qRT-PCR檢測54對乳腺癌患者癌組織和癌旁組織中miR-494的相對表達(dá)水平，結(jié)果顯示乳腺癌組織中miR-494的表達(dá)量為(1.32±2.24)，明顯低于癌旁組織(15.12±17.26)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.80，P<0.05)。

2.3miR-494的表達(dá)與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系 miR-494的表達(dá)水平與患者的臨床分期、組織病理分級、C-erbB-2、Ki-67表達(dá)情況密切相關(guān)，臨床分期、組織病理分級越高，miR-494的表達(dá)水平越低(P<0.05)；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期患者miR-494的表達(dá)水平低于Ⅰ～Ⅱ期患者，且組織病理分級G3級患者miR-494的表達(dá)水平低于G1-2級患者(P<0.05)，C-erbB-2表達(dá)陽性患者組織中miR-494表達(dá)水平明顯低于C-erbB-2表達(dá)陰性患者(P<0.01)； Ki-67≥14%患者中miR-494表達(dá)水平較Ki-67<14%患者偏低(P<0.05);而miR-494的表達(dá)與患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、雌孕激素受體的表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 miR-494表達(dá)水平與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系[n(%)]

參數(shù)總體(n=54)miR?494表達(dá)量低(n=27)高(n=27)P年齡(歲)0．5 <457(12．9)3(42．8)4(57．2) ≥4547(87．1)24(51．1)23(48．9)腫瘤大小0．392 T124(44．5)13(54．2)11(45．8) T2?430(55．5)14(46．6)16(53．4)組織分級0．021 G1?236(66．6)14(38．8)22(61．2) G318(33．4)13(72．3)5(27．7)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況0．5 陽性25(46．3)13(52．0)12(48．0) 陰性29(53．7)14(48．3)15(51．7)TNM分期<0．01 Ⅰ～Ⅱ期38(70．4)12(31．5)26(68．5) Ⅲ～Ⅳ期16(29．6)15(93．7)1(6．3)雌激素受體(ER)0．126 陽性38(70．4)17(44．7)21(55．3) 陰性16(29．6)10(62．5)6(37．5)孕激素受體(PR)0．5 陽性41(75．9)20(48．7)21(51．3) 陰性13(24．1)7(53．8)6(46．2)C?erbB?20．002 陽性35(64．8)23(51．5)12(48．5) 陰性19(35．2)4(47．4)15(52．6)Ki?670．014 <14%12(22．3)2(16．6)10(83．4) ≥14%42(77．7)25(59．5)19(40．5)

3 討論

miRNA在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，約92%的人類基因被miRNA所調(diào)節(jié)[6]。miR-494 編碼基因位于染色體14q32.31上，多項(xiàng)研究證實(shí)，miR-494在卵巢癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中差異表達(dá)，如Zhao等[7]發(fā)現(xiàn)，miR-494通過靶向下調(diào)纖維細(xì)胞生長因子受體2(FGFR2)，抑制卵巢癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Romano等[8]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中miR-494受ERK1/2的調(diào)節(jié)，并通過下調(diào)BIM介導(dǎo)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；He等[9]發(fā)現(xiàn)，miR-494在胃癌中通過靶向c-myc基因抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展；Song等[10]研究發(fā)現(xiàn)，miR-494靶向趨化因子受體CXCR4，并且能夠通過抑制Wnt/β-catenin信號通路抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。本研究發(fā)現(xiàn)，miR-494在乳腺癌細(xì)胞系和乳腺癌組織中均呈低表達(dá)，與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，表明miR-494可能作為抑癌基因參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。然而，由于本研究中乳腺癌組織標(biāo)本數(shù)量相對較少，miR-494作為輔助乳腺癌的分子標(biāo)志仍需大量的標(biāo)本進(jìn)行驗(yàn)證，此外，我們也將從乳腺癌患者血清入手，檢測乳腺癌患者血清中miR-494的表達(dá)水平，從而進(jìn)一步探討miR-494在乳腺癌患者的表達(dá)情況與腫瘤TNM分期的相關(guān)性。

根據(jù)基因分析和免疫組化的結(jié)果可以將乳腺癌分為不同的亞型；根據(jù)ER、PR、C-erbB-2及Ki-67(細(xì)胞核增殖抗原)狀態(tài)可以將乳腺癌分為不同的分子分型[11-13]。分子分型、腫瘤分期是評估腫瘤惡性程度、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和制定治療方案的決定性依據(jù)，本研究通過分析54例乳腺癌組織中miR-494的表達(dá)水平與患者的臨床病理資料發(fā)現(xiàn)，miR-494的表達(dá)水平與乳腺癌患者的臨床分期、組織參數(shù)分級、C-erbB-2、Ki-67表達(dá)情況密切相關(guān)，臨床分期、組織病理分級越高，miR-494的表達(dá)水平越低，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患者miR-494的表達(dá)水平明顯低于I～Ⅱ期患者，且組織病理分級G3級患者miR-494的表達(dá)水平明顯低于G1-2級患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，觀察患者ER、PR受體表達(dá)能夠預(yù)測乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療的敏感性，本研究發(fā)現(xiàn)miR-494的表達(dá)水平與患者雌孕激素受體表達(dá)無相關(guān)性。C-erbB-2(人表皮生長因子-2)[12]是一類原癌基因，與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、放化療敏感性下降關(guān)系密切，C-erbB-2陽性是乳腺癌不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[14]；本研究發(fā)現(xiàn)C-erbB-2陽性患者組織中miR-494表達(dá)明顯降低(P<0.01)，提示了患者的預(yù)后較差、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性較大。Ki-67是細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白，與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡密切相關(guān)，Ki-67越高其腫瘤的分化程度越差、浸潤和侵襲轉(zhuǎn)移的可能越高，故而是評估患者預(yù)后的重要指標(biāo)[15-16]；本研究發(fā)現(xiàn)在Ki-67≥14%患者中的miR-494呈低表達(dá)(P<0.05)，提示miR-494表達(dá)水平越低，患者預(yù)后越差。因此通過檢測乳腺癌組織中miR-494表達(dá)水平并結(jié)合C-erbB-2、Ki-67、腫瘤大小、臨床分期、組織分級來評估腫瘤的生物學(xué)行為及判斷預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇，具有重要意義。此外，為了進(jìn)一步探討miR-494參與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，我們將在后續(xù)的研究中通過生物信息學(xué)軟件預(yù)測miR-494的靶基因，在分子生物學(xué)水平驗(yàn)證miR-494是否通過抑制癌基因的表達(dá)來調(diào)控乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

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2017-08-28)

(本文編輯：許曉蒙)

ExpressionofmiR-494inbreastcanceranditsclinicalsignificance

JINXue-qin1,2，LIUShui-yi2,LIXiao-yi2,CHENWei-qun2,ZHENHong-yan1,LUZhong-xin1,2

(1.SchoolofMedicine,JianghanUniversity,Wuhan430056,Hubei; 2.DepartmentofMedicalLaboratory,TheCentralHospitalofWuhan,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430014,Hubei,China)

ObjectiveTo investigate the expression levels of miR-494 in breast cancer tissues and cell lines, and its correlations with the clinical stages, metastasis and prognosis of breast cancer.MethodsThe expression levels of miR-494 in 5 breast cancer cell lines, including MDA-MB-231, MDA-MB-453, HCC-1937, MDA-MB-468 and MCF-7, and normal breast cell line HBL-100, were detected by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The breast cancer tissues and normal adjacent tissues from 54 patients with breast cancer were collected, and their expression levels of miR-494 were determined by qRT-PCR. Then, the correlations of miR-494 levels with clinical stages, metastasis and prognosis of breast cancer were analyzed.ResultsThe expression levels of miR-494 in MDA-MB-231, MDA-MB-453, HCC-1937, MDA-MB-468 and MCF-7 cells were significantly lower than that in HBL-100 cells (t=212.9, 37.73, 27.53, 10.61 and 19.46, respectively, and allP<0.05). The expression levels of miR-494 in breast cancer tissues were also significantly lower than that in normal adjacent tissues (t=5.80,P<0.01). Moreover, the expression of miR-494 was significantly related to the clinical stage (χ2=17.41,P<0.05), tumor grade (χ2=5.33,P<0.05), C-erbB-2 expression (χ2=9.83,P<0.05) and the percentage of Ki-67 positive cells (χ2=6.13,P<0.05) of breast cancer.ConclusionThe expression levels of miR-494 are significantly downregulated in breast cancer tissues and cell lines, and related to the clinical stage, metastasis and prognosis of breast cancer, indicating that miR-494 may serve as a new biomarker for the diagnosis and prognosis of breast cancer.

miR-494; breast cancer; prognosis

10.13602/j.cnki.jcls.2017.11.07

江漢大學(xué)碩士研究生科研創(chuàng)新基金項(xiàng)目(010-2015-01)；湖北省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(2015CFA078)；湖北省科技支撐計(jì)劃(對外科技合作類) (2015BHE022)。

靳雪芹，1983年生，女，碩士研究生，主要從事非編碼RNA與腫瘤研究。

盧忠心，教授，博士，E-mail:lzx71@yahoo.com。

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