5種中藥注射液治療惡性胸腔積液的網(wǎng)狀Meta分析

楊湘君，魏曉晨，蔣玲（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津00120；2.天津市第一中心醫(yī)院，天津00192；.天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，天津 00270）

5種中藥注射液治療惡性胸腔積液的網(wǎng)狀Meta分析

楊湘君1＊，魏曉晨2#，蔣玲3（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120；2.天津市第一中心醫(yī)院，天津300192；3.天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，天津 300270）

目的：系統(tǒng)評價(jià)艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、康萊特注射液、欖香烯注射液和鴉膽子油乳注射液治療惡性胸腔積液（MPE）的療效，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，收集艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、康萊特注射液、欖香烯注射液和鴉膽子油乳注射液分別對比順鉑治療MPE的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照改良的Jadad評分量表評價(jià)質(zhì)量后，采用ADDIS 1.16.6統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果：共納入54項(xiàng)RCT，合計(jì)3 404例患者。所有研究均為雙臂，總臂數(shù)為108。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與順鉑相比，復(fù)方苦參注射液[OR＝2.19，95%CI（1.30，3.76），P＜0.05]、欖香烯注射液[OR＝3.55，95%CI（2.43，5.32），P＜0.05]和鴉膽子油乳注射液[OR＝1.92，95%CI（1.34，2.76），P＜0.05]可以顯著提高M(jìn)PE患者有效率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩兩比較顯示，欖香烯注射液在提高M(jìn)PE患者有效率方面顯著優(yōu)于艾迪注射液[OR＝0.32，95%CI（0.17，0.56），P＜0.05]、康萊特注射液[OR＝0.30，95%CI（0.13，0.68），P＜0.05]和鴉膽子油乳注射液[OR＝1.85，95%CI（1.10，3.17），P＜0.05]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；概率排序?yàn)闄煜阆┳⑸湟海緩?fù)方苦參注射液＞鴉膽子油乳注射液＞艾迪注射液＝康萊特注射液＝順鉑。與順鉑相比，艾迪注射液[OR＝0.29，95%CI（0.16，0.54），P＜0.05]、復(fù)方苦參注射液[OR＝0.44，95%CI（0.18，0.96），P＜0.05]、欖香烯注射液[OR＝0.21，95%CI（0.10，0.44），P＜0.05]和鴉膽子油乳注射液[OR＝0.41，95%CI（0.23，0.70），P＜0.05]可以顯著提高M(jìn)PE患者生存質(zhì)量改善率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩兩比較顯示，欖香烯注射液在提高M(jìn)PE患者生存質(zhì)量改善率方面顯著優(yōu)于康萊特注射液[OR＝4.84，95%CI（1.03，25.01），P＜0.05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；概率排序?yàn)闄煜阆┳⑸湟海景献⑸湟海緩?fù)方苦參注射液＞鴉膽子油乳注射液＞康萊特注射液＞順鉑。結(jié)論：5種中藥注射液均能有效治療MPE，改善患者生存質(zhì)量，其中欖香烯注射液成為最有效干預(yù)措施的可能性最大。

中藥注射液；惡性胸腔積液；網(wǎng)狀Meta分析；療效；生存質(zhì)量

惡性胸腔積液（Malignant pleural effusion，MPE）是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，幾乎所有腫瘤均可導(dǎo)致MPE，其中超過75%的MPE是由肺癌、乳腺癌、卵巢癌及淋巴瘤轉(zhuǎn)移至胸膜引起，但是仍有10%的MPE找不到原發(fā)腫瘤灶[1]。臨床上惡性腫瘤患者一旦出現(xiàn)MPE，即意味著病變已到晚期，如不及時(shí)治療，平均生存期僅為3.3個(gè)月，因此及時(shí)、有效地治療MPE就顯得極為重要。MPE治療的主要目的在于有效控制積液增長，緩解呼吸困難，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期[2]。順鉑為臨床常用的胸腔灌注化療藥物，治療MPE療效確切。近年來，有研究報(bào)道中藥注射液在治療MPE方面取得了較好的臨床效果，例如艾迪注射液、欖香烯注射液、鴉膽子油乳注射液乳等[3]，但由于缺乏這些藥物之間的直接對比，哪種中藥注射液療效更好，臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)該如何進(jìn)行選擇，目前仍不明確。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，系統(tǒng)評價(jià)中藥注射液治療MPE的療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 MPE患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識（2014年版）》，具體是在胸水細(xì)胞沉淀中找到惡性細(xì)胞，或在胸膜活檢組織中觀察到惡性腫瘤的病理變化；腫瘤類型不限，患者性別與年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予1種中藥注射液（包括欖香烯注射液、康萊特注射液、艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液和鴉膽子油乳注射液）胸腔注入治療，每周1～2次，療程不限；對照組患者給予順鉑40～60 mg/次，常規(guī)胸腔灌注治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率：參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的MPE療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和無效（NC）。有效率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②生存質(zhì)量改善率：依據(jù)卡氏功能評分（Karnofsky，KPS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，分為有效（CR）、無效（NC）和穩(wěn)定（SD）。生存質(zhì)量改善率＝（CR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非RCT；（2）試驗(yàn)組為中藥注射液聯(lián)合用藥；（3）結(jié)局指標(biāo)中無療效評價(jià)或數(shù)據(jù)無法提取。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年5月。中文檢索詞：“”中藥注射液”“惡性胸腔積液”“癌性胸腔積液”“艾迪”“復(fù)方苦參”“康萊特”“欖香烯”“鴉膽子油乳”“順鉑”等；英文檢索詞：“Chinese medicine injection”“Malignant pleural effusion”“Aidi”“Fufangkushen”“Compound kushen”“Natrine”“Kanglaite”“Lanxiangxi”“Elemene”“Yadanziyouru”“Brucea javanica oil emulsion”“Cisplatin”。

1.4 資料提取及質(zhì)量評價(jià)

首先由兩位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，然后查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，如意見不同，則由第三位研究者協(xié)助解決。資料提取主要包括研究例數(shù)、腫瘤類型、干預(yù)措施、中藥注射液的用法用量等。根據(jù)改良的Jadad評分量表評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，具體包括隨機(jī)方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。總分為7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用ADDIS 1.16.6統(tǒng)計(jì)軟件對干預(yù)措施進(jìn)行分析，同時(shí)繪制各干預(yù)措施的Network關(guān)系圖和秩排序圖。ADDIS 1.16.6軟件是基于貝葉斯框架、運(yùn)用馬爾可夫鏈蒙特卡羅算法對數(shù)據(jù)進(jìn)行先驗(yàn)評估與處理，以P＜0.05和95%置信區(qū)間（CI）作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用比值比（OR）及其95%CI表示效應(yīng)量。首先，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P＞0.05，I2≤50%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并分析，然后進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，當(dāng)異質(zhì)性較大且無法解釋時(shí)，則僅進(jìn)行描述性分析。潛在的標(biāo)尺縮減參數(shù)（Potential scale reduced factor，PSRF）反映收斂性，若PSRF接近1說明收斂性良好，一致性模型分析得到的結(jié)論可信度高。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫和手工初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 566篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀摘要、全文，進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1 512篇，最終納入54篇（項(xiàng)）研究[5-58]。

2.2 納入研究基本信息

54項(xiàng)研究均為RCT，共包括3 404例患者。腫瘤類型包括肺部腫瘤、婦科腫瘤、消化道腫瘤及惡性淋巴瘤。所有研究對照組均為順鉑，16項(xiàng)研究報(bào)道了鴉膽子油乳注射液，每次劑量為30～100 mL，每周1～2次，每個(gè)療程2～4次[5-20]；16項(xiàng)研究報(bào)道了欖香烯注射液，每次劑量為40～160 mL，每周1～2次，每個(gè)療程2～4次[21-36]；5項(xiàng)研究報(bào)道了康萊特注射液，每次劑量為100～200 mL，每周1～2次，每個(gè)療程4～8次[37-41]；6項(xiàng)研究報(bào)道了復(fù)方苦參注射液，每次劑量為20～40 mL，每周1～3次，每個(gè)療程3～6次[42-47]；11項(xiàng)研究報(bào)道了艾迪注射液，每次劑量為50～100 mL，每周1～2次，每個(gè)療程2～8次[48-58]。54項(xiàng)研究均報(bào)道了有效率，33項(xiàng)研究報(bào)道了KPS評分改善率[6-8，11-15，17，19-20，23，28-29，31，33-34，38-39，43-46，48-50，52-58]。所有研究均為雙臂，總臂數(shù)為108。具體網(wǎng)狀Meta分析干預(yù)措施之間的關(guān)系見圖1（圖中DDP為順鉑，YDZY為鴉膽子油乳注射液，LXX為欖香烯注射液，KLT為康萊特注射液，F(xiàn)FKS為復(fù)方苦參注射液，AD為艾迪注射液，下同）。圖中的實(shí)線表示直接比較，中間的數(shù)字為直接比較的RCT數(shù)目，無連接線表示目前尚無直接比較的RCT，可通過網(wǎng)狀Meta分析進(jìn)行間接比較。

圖1 網(wǎng)狀Meta分析干預(yù)措施關(guān)系圖Fig 1 Relationship of interventions by network Metaanalysis

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià)

納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 2 Bias risk bar chart

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率 54項(xiàng)研究均報(bào)道了有效率，根據(jù)蒙特卡羅模擬迭代后顯示參數(shù)PSRF接近1，說明收斂性良好，因此在一致性模型下進(jìn)行分析。首先，與順鉑相比，復(fù)方苦參注射液[OR＝2.19，95%CI（1.30，3.76），P＜0.05]、欖香烯注射液[OR＝3.55，95%CI（2.43，5.32），P＜0.05]和鴉膽子油乳注射液[OR＝1.92，95%CI（1.34，2.76），P＜0.05]可以顯著提高M(jìn)PE患者有效率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其余2種中藥注射液與順鉑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其次，5種中藥注射液兩兩比較發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液在提高M(jìn)PE患者有效率方面顯著優(yōu)于艾迪注射液[OR＝0.32，95%CI（0.17，0.56），P＜0.05]、康萊特注射液[OR＝0.30，95%CI（0.13，0.68），P＜0.05]和鴉膽子油乳注射液[OR＝1.85，95%CI（1.10，3.17），P＜0.05]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖3（圖中左下部分?jǐn)?shù)值表示列指標(biāo)與行指標(biāo)相比的OR（95%CI），右上部分?jǐn)?shù)值表示行指標(biāo)與列指標(biāo)相比的OR（95%CI）；左下部分OR＞1.00提示列指標(biāo)干預(yù)措施的有效率高，右上部分OR＜1.00提示列指標(biāo)干預(yù)措施的生存質(zhì)量改善率高；＊表示P＜0.05）。進(jìn)一步應(yīng)用貝葉斯方法進(jìn)行概率排序，結(jié)果顯示欖香烯注射液（0.92）＞復(fù)方苦參注射液（0.07）＞鴉膽子油乳注射液（0.01）＞艾迪注射液（0.00）＝康萊特注射液（0.00）＝順鉑（0.00），詳見圖4。

圖3 不同干預(yù)措施治療MPE有效率（左下）和生存質(zhì)量改善率（右上）的網(wǎng)狀Meta分析圖Fig 3 Network Meta-analysis of response rate and rate of quality of life improvement about different intervention measures in the treatment of

圖4 不同干預(yù)措施治療MPE有效率的排序概率圖Fig 4 Rank probability for response rate of different intervention measures in the treatment of MPE MPE

2.4.2 生存質(zhì)量改善率 33項(xiàng)研究報(bào)道了生存質(zhì)量改善率[6-8，11-15，17，19-20，23，28-29，31，33-34，38-39，43-46，48-50，52-58]，根據(jù)蒙特卡羅模擬迭代后顯示參數(shù)PSRF接近1，說明收斂性良好，因此在一致性模型下進(jìn)行分析。首先，與順鉑相比，艾迪注射液[OR＝0.29，95%CI（0.16，0.54），P＜0.05]、復(fù)方苦參注射液[OR＝0.44，95%CI（0.18，0.96），P＜0.05]、欖香烯注射液[OR＝0.21，95%CI（0.10，0.44），P＜0.05]和鴉膽子油乳注射液[OR＝0.41，95%CI（0.23，0.70），P＜0.05]可以顯著提高M(jìn)PE患者生存質(zhì)量改善率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而康萊特注射液與順鉑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其次，5種中藥注射液兩兩比較發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液在提高M(jìn)PE患者生存質(zhì)量改善率方面顯著優(yōu)于康萊特注射液[OR＝4.84，95%CI（1.03，25.01），P＜0.05]，其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖3。進(jìn)一步應(yīng)用貝葉斯方法進(jìn)行概率排序，結(jié)果顯示欖香烯注射液（0.70）＞艾迪注射液（0.20）＞復(fù)方苦參注射液（0.05）＞鴉膽子油乳注射液（0.03）＞康萊特注射液（0.02）＞順鉑（0.00），詳見圖5。

圖5 不同干預(yù)措施提高M(jìn)PE患者生存質(zhì)量改善率的排序概率圖Fig 5 Rank probability for improving the rate of quality of life improvement of different intervention measures

3 討論

目前，臨床上治療MPE最常用的方法是在胸腔排液的基礎(chǔ)上在胸腔內(nèi)灌注藥物[3]，其中化療藥物是臨床常用的局部治療藥物，但局部化療的副作用較大，還可能引起胸膜的廣泛纖維化、粘連，并造成部分患者對化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥性，因此存在一定局限性[2]。

MPE屬中醫(yī)學(xué)“懸飲”范疇?！疤禎狃龆净ソY(jié)，三焦水道不通，飲停胸脅”，是癌性“懸飲”的基本發(fā)病機(jī)制。中藥注射液治療MPE具有療效可靠、毒副反應(yīng)輕微的特點(diǎn)，能夠在提高患者生存質(zhì)量、延長生存期方面發(fā)揮優(yōu)勢[59]。本研究通過網(wǎng)狀Meta分析的方法，以順鉑（最常用的胸腔灌注化療藥物）為共同干預(yù)措施，實(shí)現(xiàn)了對艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、欖香烯注射液、康萊特注射液和鴉膽子油乳注射液的間接比較及定量化統(tǒng)計(jì)分析，并對干預(yù)措施進(jìn)行排序，從而獲得最優(yōu)的治療方案。研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液、欖香烯注射液和鴉膽子油乳注射液在提高M(jìn)PE患者有效率方面顯著優(yōu)于順鉑；艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、欖香烯注射液和鴉膽子油乳注射液在提高患者生存質(zhì)量改善率方面顯著優(yōu)于順鉑，這可能與中藥注射液在治療MPE上具有溫陽益氣、利水消飲、化瘀散結(jié)的獨(dú)特作用有關(guān)[60]。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液在提高患者有效率和生存質(zhì)量改善率方面成為最有效干預(yù)措施的可能性最大。這提示，在使用中藥注射液治療MPE時(shí)可優(yōu)先考慮選擇欖香烯注射液。

綜上所述，艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、欖香烯注射液、康萊特注射液和鴉膽子油乳注射液治療MPE療效均較好，可以改善患者生存質(zhì)量，其中欖香烯注射液效果最好。但本研究也存在一些局限性，例如大部分研究質(zhì)量不高，盲法及分配隱藏沒有具體描述；納入研究均為中文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；研究樣本量有限，可能存在選擇偏倚等。因此，還需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Network Meta-analysis of 5 Kinds of TCM Injections in the Treatment of Malignant Pleural Effusion

YANG Xiangjun1，WEI Xiaochen2，JIANG Ling3（1.Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital，Tianjin 300120，China；2.Tianjin First Center Hospital，Tianjin 300192，China；3.School of Clinical Medicine，Tianjin Medical University，Tianjin 300270，China）

OBJECTIVE：To evaluate therapeutic efficacy of Aidi injection，Compound kushen injection，Kanglaite injection，Elemene injection and Brucea javanica oil emulsion injection in the treatment of malignant pleural effusion（MPE），and to provide evidence-based reference in clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane library，CJFD，Wanfang database and CJFD，RCTs about Aidi injection，Compound kushen injection，Kanglaite injection，Elemene injection and B.javanica oil emulsion injection in the treatment of MPE were collected.Meta-analysis was conducted by using ADDIS 1.16.6 statistical software after data extraction and quality evaluation by modified Jadad scale.RESULTS：A total of 54 RCTs were included，involving 3 404 patients.All RCTs were two legs with a total number of 108.Results of network Meta-analysis showed that compared with cisplatin，Compound kushen injection[OR＝2.19，95%CI（1.30，3.76），P＜0.05]，Elemene injection[OR＝3.55，95%CI（2.43，5.32），P＜0.05]and B.javanica oil emulsion injection[OR＝1.92，95%CI（1.34，2.76），P＜0.05]could significantly improve response rate of MPE patients，with statistical significance.Pairwise comparison showed response rate of Elemene injection was significantly higher than that of Aidi injection[OR＝0.32，95%CI（0.17，0.56），P＜0.05]，Kanglaite injection[OR＝0.30，95%CI（0.13，0.68），P＜0.05]and B.javanica oil emulsion injection[OR＝1.85，95%CI（1.10，3.17），P＜0.05]in improving response rate.The probability ranking was Elemene injection＞Compound kushen injection＞B.javanica oil emulsion injection＞Aidi injection＝Kanglaite injection＝cisplatin.Compared with cisplatin，Aidi injection[OR＝0.29，95%CI（0.16，0.54），P＜0.05]，Compound kushen injection[OR＝0.44，95%CI（0.18，0.96），P＜0.05]，Elemene injection[OR＝0.21，95%CI（0.10，0.44），P＜0.05]and B.javanica oil emulsion injection[OR＝0.41，95%CI（0.23，0.70），P＜0.05]could significantly improve the rate of quality of life improvement in MPE patients，with statistical significance.Pairwise comparison showed the rate of quality of life improvement of Elemene injection in MPE patients was significantly higher than that of Kanglaite injection[OR＝4.84，95%CI（1.03，25.01），P＜0.05].The probability ranking was Elemene injection＞Aidi injection＞Compound kushen injection＞B.javanica oil emulsion injection＞Kanglaite injection＞cisplatin.CONCLUSIONS：All 5 kinds of TCM injection can effectively treat MPE and improve the quality of life，among which Elemene injection is mostlikely to be the most effective intervention.

TCM injection；Malignant pleural effusion；Network Meta-analysis；Therapeutic efficacy；Quality of survival life

R56；R96

A

1001-0408（2017）33-4686-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.22

＊藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-27285063。E-mail：yangxiangjun890825@126.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-23626417。E-mail：onlyxiao23@163.com

（編輯：申琳琳）

2016-12-26

2017-04-12）