顧金金,劉強(qiáng),毛善奎(.鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院老年科,江蘇鎮(zhèn)江22002;2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,江蘇鎮(zhèn)江 2200)
阿托伐他汀對穩(wěn)定期COPD患者肺功能、肺動(dòng)脈壓及相關(guān)指標(biāo)影響的Meta分析Δ
顧金金1*,劉強(qiáng)2#,毛善奎1(1.鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院老年科,江蘇鎮(zhèn)江212002;2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,江蘇鎮(zhèn)江 212001)
目的:系統(tǒng)評價(jià)阿托伐他汀對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺功能、肺動(dòng)脈壓及相關(guān)指標(biāo)的影響,為臨床提供循證參考。方法:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫,收集阿托伐他汀聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)方案(試驗(yàn)組)對比單純常規(guī)基礎(chǔ)方案(對照組)治療穩(wěn)定期COPD的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT),提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0評價(jià)質(zhì)量后,采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共納入7項(xiàng)RCT,合計(jì)371例患者。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者第1秒用力呼氣容積[MD=0.07,95%CI(0.04,0.09),P<0.001]、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比[MD=6.18,95%CI(2.23,10.12),P=0.002]、6分鐘步行距離[MD=55.31,95%CI(36.44,74.18),P<0.001]均顯著高于/長于對照組,肺動(dòng)脈收縮壓[MD=-6.78,95%CI(-11.62,-1.94),P=0.006]、平均肺動(dòng)脈壓[MD=-6.61,95%CI(-7.26,-5.96),P<0.001]、圣喬治呼吸問卷評分[MD=-13.21,95%CI(-23.90,-2.52),P=0.02]均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值[MD=3.73,95%CI(-2.08,9.55),P=0.21]和高敏C反應(yīng)蛋白水平[MD=0.29,95%CI(-1.37,1.95),P=0.73]比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:阿托伐他汀用于穩(wěn)定期COPD患者可以顯著改善患者肺功能和肺動(dòng)脈壓,提高患者生活質(zhì)量。
阿托伐他?。宦宰枞苑渭膊。环€(wěn)定期;肺功能;肺動(dòng)脈壓;生活質(zhì)量;Meta分析
慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種氣流持續(xù)受限的肺部疾病,與煙草、煙霧、芥末氣等有害氣體或者有害顆粒密切相關(guān),氣道和肺組織長期受到刺激,引起全身慢性炎癥反應(yīng),是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一[1]。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,主要用于降低或穩(wěn)定患者血漿膽固醇水平。近年來,隨著對他汀類藥物的研究逐漸深入,發(fā)現(xiàn)該類藥物還具有改善患者肺功能,減少或抑制多種炎癥因子表達(dá)、減少COPD急性發(fā)作次數(shù)等作用[2-3],且大部分研究未發(fā)現(xiàn)該類藥物對COPD患者有明顯不良反應(yīng)。阿托伐他汀為臨床常用的他汀類藥物,已有多項(xiàng)研究報(bào)道了其對穩(wěn)定期COPD患者肺功能的影響,但是各項(xiàng)研究樣本量較小,所得結(jié)論參考價(jià)值有限,且目前尚未見相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)報(bào)道。因此,本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了阿托伐他汀對穩(wěn)定期COPD患者肺功能、肺動(dòng)脈壓及相關(guān)指標(biāo)的影響,以期為臨床提供循證參考。
1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT),無論是否采用盲法,語種限定為中文和英文。
1.1.2 研究患者 ①穩(wěn)定期COPD患者,診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[4]和《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5],全文未指明納入患者處于COPD穩(wěn)定期的不予納入;②入組前1個(gè)月內(nèi)無急性發(fā)作;③無性別、人種、年齡等限制;④未合并哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾?。虎莶话橛行呐K瓣膜病,冠心病,自身免疫性疾病,惡性腫瘤,肝、腎功能異常,系統(tǒng)性炎癥性疾病。
1.1.3 干預(yù)措施 所有患者均按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》給予常規(guī)治療,包括給予支氣管擴(kuò)張劑、吸入糖皮質(zhì)激素類藥物、長期氧療、肺康復(fù)鍛煉等[4]。試驗(yàn)組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀,阿托伐他汀藥品廠家、規(guī)格、劑型、劑量、用法不予限制。排除原始資料不是直接比較阿托伐他汀對穩(wěn)定期COPD患者療效的研究??傠S訪/治療時(shí)間≥8周。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括肺功能[①第1秒用力呼氣容積(FEV1)、②第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、③第1秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC)],肺動(dòng)脈壓[④肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)、⑤平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)],炎癥因子[⑥高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)],臨床癥狀及生活質(zhì)量評分[⑦圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分、⑧6分鐘步行距離(6MWD)]。其中,①④⑧為主要指標(biāo),其余為次要指標(biāo)。
計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(2016年第7期)PubMed、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CJFD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP),檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年7月。中文檢索式:1)“阿托伐他汀”“阿托伐他汀鈣”,上述主題詞用“or”連接;2)“COPD”“慢阻肺”“慢性阻塞性肺疾病”,上述主題詞用“or”連接;將1)和2)用“and”連接。英文檢索式:1)Atorvastatin callcium,2)Pulmonary disease,Chronic obstructive,將1)和2)主題詞用“and”連接。同時(shí),追溯已查文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)。
兩位研究者按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0提供的方法評價(jià)納入研究質(zhì)量,如遇分歧,通過討論或由第三方評判達(dá)成一致,具體包括以下6個(gè)方面內(nèi)容:1)隨機(jī)方法是否正確;2)是否有分配隱藏;3)是否使用盲法;4)是否有不完整數(shù)據(jù)偏倚;5)是否有選擇性偏倚;6)其他偏倚。提取內(nèi)容包括:第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn)與基線特征、試驗(yàn)抽樣與分組的方法、兩組具體用藥方案、隨訪時(shí)間、療效評價(jià)指標(biāo)與不良反應(yīng)發(fā)生情況。
采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用危險(xiǎn)差(RD)及其95%置信區(qū)間(CI)為合并效應(yīng)量;連續(xù)變量用均數(shù)差(MD)及其95%CI為合并效應(yīng)量。各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P≥0.1且I2≤50%時(shí),提示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析;反之,首先分析臨床異質(zhì)性,若原因不清楚,則使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí),采用倒漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。
初步檢索出文獻(xiàn)133篇(其中英文文獻(xiàn)22篇,中文文獻(xiàn)101篇),將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件Endnote X 7.0后進(jìn)行篩選。閱讀標(biāo)題、摘要,初步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)103篇,剩余30篇。進(jìn)一步閱讀全文,排除患者處于急性期7篇,隨機(jī)方法錯(cuò)誤2篇,患者COPD分期未明7篇,原始資料未直接分組3篇,無明確隨訪時(shí)間1篇,隨訪時(shí)間僅4周1篇,重復(fù)發(fā)表2篇,最終納入7篇(項(xiàng))研究[6-12],其中中文文獻(xiàn)4篇[6-9],英文文獻(xiàn)3篇[10-12]。
7項(xiàng)研究中,4項(xiàng)來自中國[6-9],2項(xiàng)來自伊朗[11-12],1項(xiàng)來自波蘭[10],共計(jì)371例患者,其中試驗(yàn)組193例,對照組178例,有356例患者完成試驗(yàn)。納入研究受試對象年齡為35~86歲,3項(xiàng)研究試驗(yàn)組的阿托伐他汀劑量為40 mg/d且對照組為安慰劑聯(lián)合常規(guī)治療[10-12],其余研究試驗(yàn)組的阿托伐他汀劑量為20 mg/d,對照組為單純常規(guī)治療[6-9]。隨訪時(shí)間為9周~12個(gè)月。
7項(xiàng)研究均為RCT,所有研究均提及隨機(jī)分配,其中3項(xiàng)研究提及具體的隨機(jī)方法[7,10-11],其余4項(xiàng)研究僅有“隨機(jī)”字樣;2項(xiàng)研究提及具體分配隱藏方案[10,12],其余5項(xiàng)研究均不清楚是否有分配隱藏;3項(xiàng)研究分別使用了三盲[11]、雙盲[12]、單盲[10]法,其余4項(xiàng)研究均為開放性研究;3項(xiàng)研究有不完整數(shù)據(jù)偏倚[10-12],分別有1人[10]、5人[12]、9人[11]退出;所有研究均不清楚是否有選擇性報(bào)告偏倚和其他偏移;所有研究均提及基線(兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史及COPD病史等)具有可比性,其中3項(xiàng)研究僅提及基線水平無差異但無數(shù)據(jù)支持[6-7,9]。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖 1、圖2。
圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 1 Bias risk bar chart
圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Bias risk chart
2.3.1 FEV1 4 項(xiàng)研究報(bào)道了 FEV1[6-7,9,12],各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.31,I2=16%,),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者FEV1顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.07,95%CI(0.04,0.09),P<0.001]。
2.3.2 PASP 2 項(xiàng)研究報(bào)道了 PASP[8,11],各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.66,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者PASP顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-6.78,95%CI(-11.62,-1.94),P=0.006)。
圖3 兩組患者FEV1的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FEV1 in 2 groups
圖4 兩組患者PASP的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PASPin 2 groups
2.3.3 6MWD 7項(xiàng)研究報(bào)道了6MWD[6-12],各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06,I2=50%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者6MWD顯著長于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=55.31,95%C(I36.44,74.18),P<0.001]。
圖5 兩組患者6MWD的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of 6MWD in 2 groups
2.3.4 次要指標(biāo) FEV1%pred、FEV1/FVC、mPAP、SGRQ評分和hs-CRP水平的Meta分析結(jié)果見表1。
表1 次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis of secondary outcome indexes
張郁青等[6]提及阿托伐他汀組1例患者出現(xiàn)肝功能受損,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍,停藥后好轉(zhuǎn)。張秀偉等[7]提及阿托伐他汀組有3例出現(xiàn)上腹部不適但停藥減量后好轉(zhuǎn)。陳丹等[10-12]研究明確提出阿托伐他汀組和對照組均未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。2項(xiàng)研究[8-9]未提及不良反應(yīng)或未出現(xiàn)不良反應(yīng)。
本次Meta分析納入的研究質(zhì)量高低不等,其中3項(xiàng)研究的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法均未明確描述[6,8-9],考慮質(zhì)量偏低,故排除此3項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析。以6MWD為例,排除該3項(xiàng)研究后,其余4項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.25,I2=27%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者6MWD顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=42.61,95%CI(7.63,77.60),P=0.02],與剔除前一致,表明本研究的結(jié)果穩(wěn)定性較好。
納入6MWD的研究最多,因此以此指標(biāo)繪制倒漏斗圖,進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,詳見圖6。由圖6可知,7項(xiàng)研究的散點(diǎn)未能均勻分布在直線兩側(cè),呈明顯向左的偏峰分布,提示有發(fā)表偏倚存在。
圖66MWD的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of 6 MWD
COPD是一種常見慢性呼吸系統(tǒng)性疾病,其發(fā)生發(fā)展與氣道和肺組織的慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān),吸煙、大氣污染、職業(yè)粉塵可明顯影響患者病程和預(yù)后[1],因此研究有效的藥物防治病情進(jìn)展至關(guān)重要。
本次系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者FEV1、FEV1%pred、6MWD均顯著高于/長于對照組,PASP、mPAP、SGRQ評分均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示阿托伐他汀對提高穩(wěn)定期COPD患者的肺功能、降低患者的肺動(dòng)脈壓以及改善生活質(zhì)量有一定幫助。兩組患者FEV1/FVC比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其原因可能與受試對象觀察時(shí)間較短(僅6個(gè)月)、納入病例數(shù)量偏少、各研究納入病例的COPD病情嚴(yán)重程度不等有關(guān)。兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示阿托伐他汀無改善炎癥因子水平作用,這可能與本文納入分析hs-CRP的2項(xiàng)研究所用劑量較低有關(guān)[10,12]。
本次系統(tǒng)評價(jià)的不足:(1)納入研究質(zhì)量高低不等,無多中心、大樣本的研究,產(chǎn)生誤差和偏倚的機(jī)會(huì)增加,對結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定影響;倒漏斗圖提示發(fā)表偏倚可能性較大。(2)納入研究數(shù)量偏少,受試對象總例數(shù)偏少,部分研究觀察時(shí)間偏短,結(jié)果需要謹(jǐn)慎對待。(3)納入研究的臨床觀察指標(biāo)不夠充分,炎癥機(jī)制的相關(guān)指標(biāo)[如白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)]等未作分析。(4)未對治療穩(wěn)定期COPD的藥物能否有效減少急性發(fā)作頻率和相關(guān)安全性信息進(jìn)行分析。(5)納入研究臨床相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo),如病死率、終末期肺病發(fā)生率等未作報(bào)道。總體來說,期待設(shè)計(jì)更合理,樣本量更大,隨訪時(shí)間更長,安全性和有效性指標(biāo)觀測更充分的大規(guī)模RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。
綜上所述,阿托伐他汀用于穩(wěn)定期COPD患者可以顯著改善患者肺功能和肺動(dòng)脈壓,提高患者生活質(zhì)量。
[1]Wang MT,Lo YW,Tsai CL,et al.Statin use and risk of COPD exacerbation requiring hospitalization[J].Am J Med,2013,126(7):598-606.
[2]Lahousse L,Loth DW,Joos GF,et al.Statins,systemic inflammation and risk of death in COPD:the Rotterdam study[J].Pulm Pharmacol Ther,2013,26(2):212-217.
[3]Criner GJ,Connett JE,Voelker H.Simvastatin in moderate-to-severe COPD[J].N Engl J Med,2014,371(10):970-971.
[4]Ingebrigtsen TS,Marott JL,Nordestgaard BG,et al.Statin use and exacerbations in individuals with chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax,2015,70(1):33-40.
[5]Kaczmarek P,Sladek K,Skucha W,et al.The influence of simvastatin on selected inflammatory markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Pol Arch Med Wewn,2010,120(1/2):11-17.
[6]張郁青,張秀偉,朱穎,等.阿托伐他汀對慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者的影響[J].心肺血管病雜志,2009,28(4):250-252.
[7]張秀偉,朱穎,張郁青,等.阿托伐他汀對吸煙伴慢性肺源性心臟病患者近期心肺事件的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2010,30(13):1804-1806.
[8]朱穎,張秀偉,張郁青,等.阿托伐他汀對吸煙伴慢性肺源性心臟病患者臨床療效分析[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2010,31(8):765-767.
[9]楊培文,王群,利桂河,等.阿托伐他汀治療穩(wěn)定期重度COPD 的臨床研究[J].臨床肺科雜志,2012,17(6):1041-1042.
[10]陳丹,王碧瑛.阿托伐他汀對慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者白介素17的影響及療效觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2016,29(8):989-991.
[11]程守斌,歐宗興.阿托伐他汀用于重度慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2015,55(32):55-56.
[12]Mroz RM,Lisowski P,Tycinska A,et al.Anti-inflammatory effects of atorvastatin treatment in chronic obstructive pulmonary disease:a controlled pilot study[J].J Physiol Pharmacol,2015,66(1):111-128.
Effects of Atorvastatin on Pulmonary Function,Pulmonary Arterial Pressure and Related Indexes in Stable COPD Patients:A Meta-analysis
GU Jinjin1,LIU Qiang2,MAO Shankui1(1.Dept.of Geriatrics,Zhenjiang First People’s Hospital,Jiangsu Zhenjiang 212002,China;2.Dept.of Laboratory,the Affiliated Hospital of Jiangsu University,Jiangsu Zhenjiang 212001,China)
OBJECTIVE:To systematically evaluate the effects of atorvastatin on pulmonary function,pulmonary arterial pressure and related indexes in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD),and to provide evidence-based reference.METHODS:Retrieved from Cochrane Library,PubMed,EMBase,CJFD and VIP,randomized controlled trials(RCTs)about atorvastatin combined with conventional therapy(trial group)vs.conventional therapy alone(control group)in the treatment of stable COPD were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation by Cochrane Handbook Manual 5.1.0.RESULTS:Totally 7 RCTs were included,involving 371 patients.Results of Meta-analysis showed,F(xiàn)EV1[MD=0.07,95%CI(0.04,0.09),P<0.001],F(xiàn)EV1%pred[MD=6.18,95%CI(2.23,10.12),P=0.002]and 6MWD[MD=55.31,95%CI(36.44,74.18),P<0.001]of trial group were significantly higher/longer than those of control group;pulmonary artery systolic pressure[MD=-6.78,95%CI(-11.62,-1.94),P=0.006],mean pulmonary artery pressure[MD=-6.61,95%CI(-7.26,-5.96),P<0.001],St.George respiratory questionnaire[MD=-13.21,95%CI(-23.90,-2.52),P=0.02]were significantly lower than control group,with statistical significance.There was no statistical difference in FEV1/FVC[MD=3.73,95%CI(-2.08,9.55),P=0.21]or hs-CRP[MD=0.29,95%CI(-1.37,1.95),P=0.73]between 2 groups.CONCLUSIONS:Atorvastatin can significantly improve pulmonary function and pulmonary arterial pressure in patients with stable COPD,and can improve the quality of life.
Atorvastatin;Chronic pulmonary disease;Stable stage;Pulmonary function;Pulmonary arterial pressure;Quality of life;Meta-analysis
R589
A
1001-0408(2017)33-4682-04
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.21
江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)臨床科技發(fā)展基金資助項(xiàng)目(No.JLY20120169)
*主治醫(yī)師,碩士。研究方向:老年慢性阻塞性肺疾病的臨床診治。電話:0511-88915421。E-mail:18206109677@163.com
#通信作者:主管技師,講師,碩士。研究方向:慢性阻塞性肺疾病的分子發(fā)病機(jī)制。電話:0511-85026539。E-mail:liuqiang_free@163.com
(編輯:申琳琳)
2017-01-25
2017-08-17)