替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療晚期胃癌的Meta分析Δ

池志恒，虞 舜，崔 蒙（南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥文獻研究所/江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，南京210023）

替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療晚期胃癌的Meta分析Δ

池志恒＊，虞 舜#，崔 蒙（南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥文獻研究所/江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，南京210023）

目的：系統(tǒng)評價替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療晚期胃癌的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Cochrane圖書館、PubMed和EMBase，收集替吉奧聯(lián)合艾迪注射液（試驗組）對比替吉奧單藥（對照組）治療晚期胃癌的臨床隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：最終納入8項RCT，共計690例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.19，95%CI（0.88，1.61），P＝0.26]；試驗組患者生存質(zhì)量改善率[OR＝3.62，95%CI（2.48，5.30），P＜0.001]、免疫細(xì)胞水平[CD3：SMD＝1.31，95%CI（1.06，1.56），P＜0.001；CD4：SMD＝1.71，95%CI（1.38，2.04），P＜0.001；CD8：SMD＝－1.46，95%CI（－1.68，－1.23），P＜0.001；CD4/CD8：SMD＝1.45，95%CI（1.14，1.76），P＜0.001]顯著優(yōu)于對照組，白細(xì)胞減少發(fā)生率[RR＝0.52，95%CI（0.40，0.68），P＜0.001]、血小板減少發(fā)生率[RR＝0.49，95%CI（0.36，0.67），P＜0.001]、消化道障礙發(fā)生率[RR＝0.56，95%CI（0.43，0.71），P＜0.001]均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：與單用替吉奧相比，替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療晚期胃癌未能明顯提高實體瘤治療效果，但是可以顯著改善患者生存質(zhì)量與免疫力，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

艾迪注射液；替吉奧；胃癌；Meta分析；療效；副反應(yīng)

替吉奧是由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替 拉西鉀（Oxo）組成的腫瘤化療復(fù)方口服制劑，臨床多用于治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤。艾迪注射液是由斑蝥、人參、黃芪、刺五加提取物制成的抗腫瘤中藥注射劑；基礎(chǔ)研究顯示，其能在一定程度上輔助殺死癌細(xì)胞、提高患者免疫力，可以作為一種廣譜的抗癌藥物使用[1]。目前，臨床常使用替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療晚期胃癌，多項研究報道聯(lián)合用藥療效較好，但各研究樣本量均較小，所得結(jié)論參考價值有限，且目前尚缺少相關(guān)的系統(tǒng)評價報道。因此，本研究采用Meta分析方法評價替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療晚期胃癌的療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“胃癌”“胃腫瘤”“艾迪（愛迪）”“替吉奧”“維康達”“愛萬斯”為中文檢索詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）；以“Aidi injection”“Gastric neoplasms”“Stomach cancer”“Tegafur，gimeracil and oteracil porassium”“S-1”為英文檢索詞檢索Cochrane圖書館、PubMed和EMBase數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年3月。同時，采用追溯法查閱所有檢索到文獻的參考文獻，以盡量收集相關(guān)的臨床研究，避免遺漏。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗（RCT）；語種限定為中文和英文。②研究對象：經(jīng)組織病理學(xué)檢查，并由其他影像學(xué)資料確診的晚期胃癌患者，年齡與性別不限。③干預(yù)措施：對照組患者僅給予替吉奧治療，試驗組患者給予替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療，兩組療程不限。④結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)為有效率、免疫細(xì)胞水平[CD3、CD4、CD8、CD4/CD8]、生存質(zhì)量改善率；安全性指標(biāo)為毒副反應(yīng)發(fā)生率。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)判定有效率，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）[2]。有效率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。采用卡氏功能評分（KPS）評價患者生存質(zhì)量，將治療前后的分值變化分為提高、穩(wěn)定和下降，提高（有效）定義為（治療后KPS評分－治療前KPS評分）＞10分[3]。生存質(zhì)量改善率＝KPS評分有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。以WHO抗腫瘤藥物急性、亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價毒副反應(yīng)[4]，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道障礙等，以非0級為發(fā)生毒副反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對照組非單一使用替吉奧的研究；②雖然聯(lián)合用藥但無對照組的研究；③重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 質(zhì)量評價

兩位研究者獨立閱讀全文進行質(zhì)量評價，之后交叉互審，若有分歧，由第三位研究者參與討論決定是否納入。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具評價研究質(zhì)量，內(nèi)容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報道研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。分別對上述6項進行“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（偏倚不明）的評價[5]。

1.4 資料提取

閱讀檢索到文獻的摘要，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行初篩，全文閱讀初篩后的文獻，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩，對復(fù)篩后的文獻進行質(zhì)量評價，最終確定納入研究。納入研究提取的資料包括：研究的第一作者，研究發(fā)表年限，樣本量，性別分布，年齡分布，干預(yù)方式，療程和結(jié)局指標(biāo)。缺少的資料根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[5]相關(guān)方法進行操作。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析?？紤]到各研究間難以完全避免臨床異質(zhì)性，故均采用隨機效應(yīng)模型（Random）分析，并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果[6]。計數(shù)資料采用比值比（OR）分析有效作用的發(fā)生率，用相對危險度（RR）分析毒副作用發(fā)生率。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）分析，合并效應(yīng)量檢驗的顯著性水平（α）為0.05，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗顯著性水平為0.1，總體置信區(qū)間（CI）為95%。若評價指標(biāo)客觀性不足，則只用文字描述分析。同時，采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻149篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選后，最終納入8（篇）項研究，共計690例患者，其中試驗組351例，對照組339例[7-14]，平均年齡為30～60歲。替吉奧用量根據(jù)體表面積給藥：體表面積＜1.25 m2者給予80 mg/d、1.25～1.5 m2者給予100 mg/d、＞1.5 m2者給予120 mg/d；艾迪注射液用量為50～100 mL/d，療程為28～126 d。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

8項研究均為RCT，均對樣本的基線情況進行了分析報道，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性[7-14]。納入研究偏倚風(fēng)險見圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險條形圖Fig 1 Bias risk bar chart

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 8項研究報道了有效率[7-14]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），考慮到可能存在的臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.19，95%CI（0.88，1.61），P＝0.26]。

圖2 偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Bias risk chart

圖3 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of response rate in 2 groups

2.3.2 免疫細(xì)胞水平 5項研究報道了免疫細(xì)胞CD3、CD4、CD8、CD4/CD8 水平[7，9-10，12-14]，Meta分析結(jié)果見表1。

表1 免疫細(xì)胞的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of immunological cell

2.3.3 生存質(zhì)量改善率 7項研究報道了生存質(zhì)量改善率[7-10，12-14]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.90，I2＝0），考慮到可能存在的臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者生存質(zhì)量改善率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝3.62，95%C（I2.48，5.30），P＜0.001]。

圖4 兩組患者生存質(zhì)量改善率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of improvement rate of survival quality in 2 groups

2.3.4 毒副反應(yīng) 5項研究報道了毒副反應(yīng)[9-13]，Meta分析結(jié)果見表2。

表2 毒副反應(yīng)的Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of Meta-analysis of toxic side effect

2.4 發(fā)表偏倚分析

以有效率為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖，進行發(fā)表偏倚分析，詳見圖5。由圖5可知，置信區(qū)間相對較小，說明納入的研究樣本總量相對較大；各研究散點分布在漏斗中段偏上，表明誤差相對較小，但精度仍顯不足；各研究散點大致集中分布于中線兩側(cè)，表明發(fā)表偏倚較小，且研究間差異不明顯。由此提示本研究結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚，但對Meta分析結(jié)果影響不大。

圖5 有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of response rate

3 討論

晚期胃癌患者多伴發(fā)轉(zhuǎn)移，手術(shù)方式難以根治，而放療方式治療范圍較為局限，故臨床上多采用化療的方式進行治療。但單一使用化療會伴隨一些不利影響，例如導(dǎo)致患者免疫力下降，發(fā)生骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板減少）、消化道障礙等毒副反應(yīng)[7-14]。目前，應(yīng)用多種手段綜合治療惡性腫瘤已達成臨床共識，中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤日趨成為一個重要方式，臨床上也多有通過聯(lián)合用藥輔助治療惡性腫瘤，以期取得更好治療效果的嘗試，艾迪注射液聯(lián)合替吉奧即是此類。根據(jù)藥物組成分析，艾迪注射液的作用機制主要是升陽補氣、消癥活血，在祖國醫(yī)學(xué)理論中可以有效治療癥瘕積聚。

本次Meta分析系統(tǒng)評價了替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療晚期胃癌的療效和安全性，結(jié)果顯示兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組患者CD3、CD4、CD4/CD8水平顯著高于對照組，CD8水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，這說明艾迪注射液雖然不能提升化療效果，但是能夠顯著減輕替吉奧膠囊對患者免疫力的不利影響，增強T淋巴細(xì)胞的活性，從而改善患者免疫力。同時，試驗組患者生存質(zhì)量改善率顯著高于對照組，白細(xì)胞減少發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率和消化道障礙發(fā)生率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，這說明艾迪注射液能夠顯著改善患者生存質(zhì)量，降低替吉奧的骨髓毒性和消化道毒性，從而減輕患者的不適感，有利于化療的完成和患者的病后恢復(fù)。

綜上所述，與單用替吉奧相比，替吉奧聯(lián)合艾迪注射液治療晚期胃癌未能明顯提高實體瘤治療效果，但是可以顯著改善患者生存質(zhì)量與免疫力，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但是本次Meta分析納入的8項研究質(zhì)量偏低，在試驗設(shè)計及效應(yīng)指標(biāo)統(tǒng)計等方面有所不足。因此，所得結(jié)論尚待試驗設(shè)計合理、嚴(yán)格執(zhí)行、多療效評價、大樣本量、按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)進行試驗報告的RCT進一步驗證，同時還應(yīng)進行長期隨訪報道，重視陰性結(jié)果臨床試驗的發(fā)表，以得出更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床用藥。

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Meta-analysis of Aidi Injection Combined with S-1 for Advanced Gastric Cancer

CHI Zhiheng，YU Shun，CUI Meng（Institute of TCM Literature Research，Nanjing University of TCM/Jiangsu Collaborative Innovation Center of Tumor TCM Prevention and Treatment，Nanjing 210023，China）

OBJECTIVE：To evaluate therapeutic efficacy and safety of Aidi injection combined with S-1 for advanced gastric cancer systematically，and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang database，VIP，CBM，Cochrane Library，PubMed and EMBase，randomized controlled trials（RCTs）about Aidi injection combined with S-1（trial group）vs.S-1 alone（control group）for advanced gastric cancer were collected.Meta-analysis was conducted by Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by risk bias evaluation tool of Cochrane Handbook Version 5.1.0.RESULTS：A total of 8 RCT were included，involving 690 patients.Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in therapeutic efficacy of solid tumor between 2 groups[OR＝1.19，95%CI（0.88，1.61），P＝0.26].The improvement rate of survival quality[OR＝3.62，95%CI（2.48，5.30），P＜0.001]，immunoglobulin level[CD3：SMD＝1.31，95%CI（1.06，1.56），P＜0.001；CD4：SMD＝1.71，95%CI（1.38，2.04），P＜0.001；CD8：SMD＝－1.46，95%CI（－1.68，－1.23），P＜0.001；CD4/CD8：SMD＝1.45，95%CI（1.14，1.76），P＜0.001]in trial group was significantly higher than control group.The incidence of leukopenia[RR＝0.52，95%CI（0.40，0.68），P＜0.001]，thrombocytopenia[RR＝0.49，95%CI（0.36，0.67），P＜0.001]and gastrointestinal disorder[RR＝0.56，95%CI（0.43，0.71），P＜0.001]in trial group were significantly lower than control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Compared to S-1 alone，S-1 combined with Aidi injection can not significantly improve therapeutic efficacy of solid tumor therapy，but can improve survival quality and immunity of patients，as well as reduce the occurrence of ADR.

Aidi injection；S-1；Gastric cancer；Meta-analysis；Therapeutic efficacy；Side reaction

R735.2；R273

A

1001-0408（2017）33-4675-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.19

江蘇高校協(xié)同創(chuàng)新中心課題（No.蘇政辦發(fā)〔2014〕22號）；江蘇省優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程項目（No.蘇政辦發(fā)〔2014〕37號）

＊碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥臨床文獻。E-mail：464940876@qq.com

#通信作者：研究員，博士。研究方向：中醫(yī)藥臨床文獻。E-mail：Yushun6336@163.com

（編輯：申琳琳）

2016-12-03

2017-08-15）