多藥耐藥基因MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案根除幽門螺桿菌療效影響的Meta分析Δ

蒲強紅，呂秋菊（樂山市人民醫(yī)院，四川樂山 614000）

多藥耐藥基因MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案根除幽門螺桿菌療效影響的Meta分析Δ

蒲強紅＊，呂秋菊（樂山市人民醫(yī)院，四川樂山 614000）

目的：系統(tǒng)評價多藥耐藥基因MDR1 C3435T基因多態(tài)性與質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案根除幽門螺桿菌療效的關系，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），收集MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案根除幽門螺桿菌感染療效的臨床研究，提取資料并按照STREGA聲明評價質(zhì)量，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入7項研究，合計1 019例患者。按照患者MDR1 C3435T基因型檢測結(jié)果分為野生純合子基因（CC）型組，突變雜合子基因（CT）型組與突變純合子基因（TT）型組。Meta分析結(jié)果顯示，MDR1 C3435T基因多態(tài)性中CC組、CT組與TT組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義[CC vs.CT：OR＝0.99，95%CI（0.69，1.42），P＝0.95；CC vs.TT：OR＝1.44，95%CI（0.66，3.15），P＝0.36；CT vs.TT：OR＝1.54，95%CI（0.86，2.73），P＝0.14]；亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中CT組患者幽門螺桿菌根除率顯著高于TT組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.35，95%CI（1.53，3.62），P＜0.001]。結(jié)論：MDR1 C3435T基因多態(tài)性基本不影響質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效，但亞洲人群進行治療時，參考基因檢測結(jié)果有一定意義。

多藥耐藥基因；MDR1 C3435T基因；基因多態(tài)性；質(zhì)子泵抑制劑；幽門螺桿菌；Meta分析；療效

幽門螺桿菌是一種螺旋狀、革蘭氏陰性、微需氧性細菌。幽門螺桿菌感染常與多種胃腸道疾病密切相關，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃食管反流病和功能性消化不良等。目前，臨床上幽門螺桿菌根除治療的一線方案是以質(zhì)子泵抑制劑為基礎的三聯(lián)療法。但有研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案對幽門螺桿菌的根除率差異較大，有學者推測這種差異也許與介導上述藥物的轉(zhuǎn)運或代謝的藥物轉(zhuǎn)運體與代謝酶基因多態(tài)性有關[1-2]。質(zhì)子泵抑制劑是多藥耐藥基因1（Multi-drug resistance 1，MDR1）編碼的藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-GP）的底物。P-GP基因多態(tài)性中研究最多的是MDR1基因第26外顯子C3435T突變，其突變產(chǎn)生3種基因型，包括野生純合子基因（CC）型、突變雜合子基因（CT）型與突變純合子基因（TT）型。MDR1基因的C3435T突變將導致P-GP表達、結(jié)構與功能的明顯改變。目前，國內(nèi)外關于MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案治療幽門螺桿菌根除率的研究結(jié)果尚存在爭議[3-4]。因此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案治療幽門螺桿菌根除率的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床研究，語種僅限于中文和英文。

1.1.2 研究對象 幽門螺桿菌感染人群，患者年齡、性別、種族不限，并進行了MDR1 C3435T基因型檢測，檢測方法不限。按照患者MDR1 C3435T基因型檢測結(jié)果將受試人群分為CC組、CT組與TT組。

1.1.3 干預措施 采用質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案治療幽門螺桿菌，療程至少1周，劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標 幽門螺桿菌根除率。

1.1.5 排除標準 非臨床研究、綜述性文獻、病例報道、會議摘要、重復研究及資料不全的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年7月。中文檢索詞：“質(zhì)子泵抑制劑”“奧美拉唑”“埃索美拉唑”“雷貝拉唑”“蘭索拉唑”“泮托拉唑”“艾普拉唑”“泰妥拉唑”“替那拉唑”“替托拉唑”“萊米諾拉唑”“瑞伐拉贊”“多態(tài)性”“基因型”“多藥耐藥基因”“MDR1”“P-糖蛋白”“幽門螺桿菌”；英文檢索詞：“Proton pump inhibitors”“Omeprazole”“Esomeprazole”“Rabeprazole”“Lansoprazole”“Pantoprazole”“Ilaprazole”“Dexlansoprazole”“Tenatoprazole”“Leminoprazole”“Revaprazan”“Polymorphism”“Genotype”“MDR1”“P-Glycoprotein”“ABCB1”“Helicobacter pylori”及其相應的不同表達，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點，結(jié)合自由詞和各數(shù)據(jù)庫的主題詞，運用布爾邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索式。同時，通過手工方式篩選納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

制定文獻資料提取表格，由兩位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如遇分歧，則通過討論協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、研究人群、干預方案、總例數(shù)、MDR1基因型例數(shù)、幽門螺桿菌根除例數(shù)。

采用遺傳關聯(lián)性研究質(zhì)量評價工具STREGA聲明對每項納入研究進行質(zhì)量評價，主要評價指標包括：①樣本量是否充足；②診斷標準是否明確；③分組匹配是否清晰；④各研究組間是否具有可比性；⑤基因檢測方法是否合理；⑥數(shù)據(jù)是否充分。以上6項，每項記1分，總分≥3分表示研究質(zhì)量可靠[5-6]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。首先，采用χ2檢驗判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%，則選用固定效應模型進行分析；反之，則選用隨機效應模型進行分析，必要時進行亞組分析（按人種分類）。如果納入數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則進行描述性分析。計數(shù)資料以比值比（OR）表示，以95%置信區(qū)間（CI）評估效應量。采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件制作倒漏斗圖并采用Stata 13.1統(tǒng)計軟件進行Egger’s檢驗與Begg’s檢驗評估發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic characteristics of included studies

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過網(wǎng)絡和人工檢索，初步得到36篇文獻，剔除19篇重復文獻；閱讀文題和摘要初篩，剔除綜述和其他無關文獻6篇；進一步閱讀全文復篩，剔除4篇不符合納入與排除標準的文獻，最終納入7篇（項）研究，合計1 019例患者[3-4，7-11]。

2.2 納入研究基本信息和質(zhì)量評價

納入研究基本信息見表1（表中＊為聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態(tài)性法），質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MDR1 C3435T基因型中CC組與CT組患者幽門螺桿菌根除率比較 7項研究均比較了CC組與CT組患者幽門螺桿菌根除率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.35，I2＝10%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.99，95%CI（0.69，1.42），P＝0.95]。亞組分析表明，在亞洲人群[OR＝0.97，95%CI（0.64，1.47），P＝0.88]和高加索人群[OR＝1.05，95%CI（0.53，2.11），P＝0.88]中，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 納入研究質(zhì)量評價Tab 2 Quality evaluation of included studies

圖1MDR1 C3435T基因型中CC組與CT組患者幽門螺桿菌根除率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of H.pylori eradication rates between CC and CT genotypes of MDR1 C3435T gene polymorphisms

2.3.2 MDR1 C3435T基因型中CC組與TT組患者幽門螺桿菌根除率比較 7項研究均比較了CC組與TT組患者幽門螺桿菌根除率，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.006，I2＝67%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.44，95%CI（0.66，3.15），P＝0.36]。亞組分析表明，在亞洲人群[OR＝2.13，95%CI（0.96，4.73），P＝0.06]和高加索人群[OR＝0.57，95%C（I0.14，2.24），P＝0.42]中，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3.3 MDR1 C3435T基因型中CT組與TT組患者幽門螺桿菌根除率比較 7項研究均比較了CT組與TT組患者幽門螺桿菌根除率，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝52%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.54，95%CI（0.86，2.73），P＝0.14]。亞組分析表明，亞洲人群中CT組患者幽門螺桿菌根除率顯著高于TT組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.35，95%CI（1.53，3.62），P＜0.001]；但在高加索人群中，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.55，95%CI（0.14，2.09），P＝0.38]。

圖2 MDR1 C3435T基因型中CC組與TT組患者幽門螺桿菌根除率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of H.pylori eradication rates between CC and TT genotypes of MDR1 C3435T gene polymorphisms

圖3MDR1 C3435T基因型中CT組與TT組幽門螺桿菌根除率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of H.pylori eradication rates between CT and TT genotypes of MDR1 C3435T gene polymorphisms

2.4 發(fā)表偏倚分析

MDR1基因多態(tài)性中CC組與CT組、CC組與TT組、CT組與TT組的敏感性分析結(jié)果見表3。由表3可知，本研究所得結(jié)論未見發(fā)表偏倚，穩(wěn)定性較高。

表3 MDR1基因多態(tài)性中基因型間發(fā)表偏倚評估的Egger’s與Begg’s檢驗結(jié)果Tab 3 Egger’s and Begg’s tests for detecting publication bias of MDR1 genetic polymorphisms

3 討論

P-GP是由MDR1基因編碼的一種三磷酸腺苷（ATP）依賴轉(zhuǎn)運蛋白，是最重要的藥物轉(zhuǎn)運體，其介導胞內(nèi)藥物或其代謝產(chǎn)物的外排，以降低胞內(nèi)藥物的濃度，從而影響藥物臨床治療效果。MDR1基因多態(tài)性中研究最多的是C3435T基因突變，MDR1 C3435T屬于沉默突變，可影響P-GP的表達與轉(zhuǎn)運活性[12]。研究發(fā)現(xiàn)，MDR1 C3435T基因多態(tài)性中不同基因型的口服環(huán)孢素A、他克莫司的血藥濃度存在顯著差異[13-14]。

關于MDR1基因多態(tài)性對質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染效果的影響研究，國內(nèi)外報道并不一致。施純禮等[4]研究表明，MDR1 C3435T基因型可影響質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法對幽門螺桿菌感染的根除效果，其中TT型基因的幽門螺桿菌根除率較低。但Oh JH等[3]研究表明，MDR1 C3435T基因型與質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法對幽門螺桿菌感染的根除效果無關。因此，筆者采用Meta分析的方法將公開發(fā)表的研究數(shù)據(jù)進行合并分析，期望得出更可靠的結(jié)論。本次Meta分析結(jié)果表明，MDR1 C3435T基因多態(tài)性中CC、CT與TT基因型患者的幽門螺桿菌根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示MDR1 C3435T基因多態(tài)性可能不是質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法對幽門螺桿菌感染根除率的因素之一。正如Nakamura T等[15]報道，MDR1 C3435T基因多態(tài)性雖能顯著影響質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑的藥動學參數(shù)，但并不影響質(zhì)子泵抑制劑的藥效作用，如胃酸pH值。對納入研究按人種進行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高加索人群中，MDR1 C3435T基因型中CC、CT與TT基因型患者幽門螺桿菌感染根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，但在亞洲人群中，CT基因型患者幽門螺桿菌感染根除率顯著高于TT基因型，差異有統(tǒng)計學意義。此差異也許與人種差異有關，正如其他研究發(fā)現(xiàn)ABCC2（MRP2）基因多態(tài)性C24T影響高加索人群中抗癲癇藥的療效，但不影響亞洲人群中抗癲癇藥的療效[16]。

本次Meta分析可能存在以下局限性：（1）納入研究人群的給藥方案并不完全一致；（2）僅納入中文或英文文獻，可能對研究結(jié)果造成一定偏倚；（3）可能有一些陰性結(jié)果的文獻因未被發(fā)表而未被納入分析，由此會影響本研究結(jié)果。因此，本研究所得結(jié)論尚待更多大樣本、高質(zhì)量的研究進一步驗證。

綜上所述，MDR1 C3435T基因多態(tài)性基本不影響質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效，但亞洲人群進行治療時，參考基因檢測結(jié)果有一定意義。

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Meta-analysis of the Effects of Multi-drug Resistance Gene MDR1 C3435T Gene Polymorphism on Therapeutic Efficacy of Proton Pump Inhibitors-based Triple Therapy for Helicobacter pylori Eradication

PU Qianghong，LYU Qiuju（Leshan Municipal People’s Hospital，Sichuan Leshan 614000，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the relationship of multi-drug resistance gene MDR1 C3435T gene polymorphism with therapeutic efficacy of proton pump inhibitors（PPIs）-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBbase，CBM，CJFD，Wanfang database and VIP，clinical studies about MDR1 C3435T gene polymorphism and PPIs-based triple therapy for the eradication of H.pylori infection were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation by using STREGA statement.RESULTS：A total of 7 studies were included，involving 1 019 patients.The results of MDR1 C3435T genotyping in patients were classified as wild homozygote genotype（CC），mutant heterozygous genotype（CT）and mutant homozygote genotype（TT）.The results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the eradication rate of H.pylori among CC，CT and TT groups of MDR1 C3435T gene polymorphism[CC vs.CT：OR＝0.99，95%CI（0.69，1.42），P＝0.95；CC vs.TT：OR＝1.44，95%CI（0.66，3.15），P＝0.36；CT vs.TT：OR＝1.54，95%CI（0.86，2.73），P＝0.14].Subgroup analysis showed the eradication rate of H.pylori in CT genotype group was higher than that in TT genotype group among Asian population[OR＝2.35，95%CI（1.53，3.62），P＜0.001].CONCLUSIONS：MDR1 C3435T gene polymorphism basically do not affect therapeutic efficacy of PPIs-based triple therapy for H.pylori eradication.For Asian population，gene detection is useful for the treatment.

Multi-drug resistance gene；MDR1 C3435T gene；Gene polymorphism；Proton pump inhibitor；Helicobacter pylori；Meta-analysis；Therapeutic efficacy

R968；R969

A

1001-0408（2017）33-4671-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.18

四川省醫(yī)學科研青年創(chuàng)新課題（No.Q16035）

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：0833-2119476。E-mail：243937683@qq.com

#通信作者：主治醫(yī)師，碩士。研究方向：內(nèi)分泌與代謝病學。電話：0833-2119335。E-mail：22641201@qq.com

（編輯：申琳琳）

2016-11-30

2017-08-21）