鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片治療神經(jīng)病理性癌痛的前瞻性研究*

司馬蕾 樊碧發(fā)△ 徐仲煌 賈東林 張挺杰 張國榮

（1中日友好醫(yī)院全國疼痛診療研究中心，北京100029；2北京協(xié)和醫(yī)院麻醉疼痛科，北京100730；3北京大學(xué)第三醫(yī)院疼痛科，北京100191； 4 北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉疼痛科，北京100044；5北京空軍總醫(yī)院疼痛科，北京100142）

鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片治療神經(jīng)病理性癌痛的前瞻性研究*

司馬蕾1樊碧發(fā)1△徐仲煌2賈東林3張挺杰4張國榮5

（1中日友好醫(yī)院全國疼痛診療研究中心，北京100029；2北京協(xié)和醫(yī)院麻醉疼痛科，北京100730；3北京大學(xué)第三醫(yī)院疼痛科，北京100191；4北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉疼痛科，北京100044；5北京空軍總醫(yī)院疼痛科，北京100142）

目的：探討鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片藥物治療神經(jīng)病理性癌痛病人的療效。方法：采用隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究方法，對(duì)于已使用阿片藥物的中重度神經(jīng)病理性癌痛病人，隨機(jī)分成聯(lián)合組和阿片組。納入標(biāo)準(zhǔn)：已確診癌痛并接受阿片藥物治療病人，年齡≥18歲，既往24 h疼痛NRS≥4分，神經(jīng)病理性疼痛LANSS量表≥12分。聯(lián)合組在原阿片藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普瑞巴林（普瑞巴林第一天75 mg，每2～3天增加75 mg，第8天開始150 mg bid，當(dāng)NRS≤3則無需加量），出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受酌情減量。阿片組繼續(xù)增加阿片劑量至NRS≤3。觀察周期為兩周。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括NRS、疼痛異常評(píng)分、嗎啡日劑量、HAMD抑郁評(píng)價(jià)、病人滿意度、30%疼痛緩解率（臨床意義）和50%疼痛緩解率（高度臨床意義）。 結(jié)果：第14天聯(lián)合組和對(duì)照組疼痛NRS評(píng)分分別下降2.3和1.3（P＜ 0.05）。神經(jīng)病理性疼痛引起的感覺異常評(píng)分分別下降1.6和0.4（P＜ 0.001）。聯(lián)合組嗎啡平均日劑量158.8 mg/d，低于阿片組206.5 mg/d（P＜ 0.001）。HAMD評(píng)分聯(lián)合組降低4.4，阿片組降低2.4（P＜ 0.001）。病人滿意度評(píng)價(jià)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜ 0.05)。研究結(jié)束時(shí)30%和50%疼痛緩解率兩組分別為85.7%和58.9%（與阿片組比較P＜ 0.05）。結(jié)論：對(duì)于神經(jīng)病理性癌痛，在阿片基礎(chǔ)上聯(lián)合鈣通道阻滯劑，較單純提高阿片劑量更有利于疼痛緩解和情緒改善。

神經(jīng)病理性癌痛；鈣通道阻滯劑；普瑞巴林；阿片

神經(jīng)病理性癌痛(neuropathic cancer pain)，是指癌性疼痛過程中發(fā)生的神經(jīng)病理性疼痛，臨床表現(xiàn)為針刺樣、燒灼樣、電擊樣痛，并伴有感覺超敏、感覺過敏或感覺異常。發(fā)生原因包括腫瘤直接侵犯以及手術(shù)放化療等治療所引起[1]，歐美等國報(bào)道神經(jīng)病理性疼痛在癌性疼痛病人中發(fā)病率19%～39%[2,3]，我國報(bào)道發(fā)生率約為22%[4]。

根據(jù)神經(jīng)病理性疼痛中國專家共識(shí)[5]，推薦鈣通道阻滯劑和抗抑郁藥為一線用藥。與抗抑郁藥物相比，抗驚厥藥物治療神經(jīng)病理性疼痛效果更為明顯[6]。因?yàn)樯窠?jīng)病理性疼痛機(jī)理主要與神經(jīng)元的興奮性增高有關(guān)，神經(jīng)元的興奮性和突觸功能是由電壓門控鈣通道(voltage-gated Ca2+channel, VGCC)維持，VGCC在細(xì)胞膜去極化時(shí)開放引起鈣內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)增高的鈣離子導(dǎo)致一系列疼痛神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。普瑞巴林（Pregablin，商品名樂瑞卡，美國輝瑞公司）是VGCC阻滯劑代表藥物，通過與脊髓和腦內(nèi)VGCC的α 2-δ亞基結(jié)合，減少突觸前末梢的鈣內(nèi)流，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放減少，從而抑制感覺神經(jīng)的過度電沖動(dòng)。鈣通道阻滯劑在帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變中療效肯定，但在癌痛中研究甚少。

癌性疼痛的治療目前認(rèn)為阿片藥物鎮(zhèn)痛無天花板效應(yīng)，一般隨劑量增大鎮(zhèn)痛效果增加。本研究目的是通過神經(jīng)病理性癌痛前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，比較輔助應(yīng)用鈣通道阻滯劑和提高阿片劑量方案的優(yōu)劣。目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，這是臨床迫切需要解決的問題和本研究創(chuàng)新點(diǎn)。

方 法

1. 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)須同時(shí)滿足：已確診癌痛并接受阿片藥物治療病人，年齡≥18歲，既往24 h疼痛數(shù)字評(píng)分NRS≥4分（0～10），神經(jīng)病理性疼痛LANSS量表≥12分（0～24，已經(jīng)過中國人效度評(píng)價(jià)[7]），預(yù)計(jì)生存期≥4周。

具有下列一項(xiàng)則排除研究：既往使用過普瑞巴林無效或不能耐受不良反應(yīng)，4周內(nèi)接受過或即將接受放化療手術(shù)，嚴(yán)重認(rèn)知障礙，藥物禁忌證，不能口服藥物。

2. 研究設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究方法，由電腦生成1:1隨機(jī)組別，選擇門診或病房的癌痛病人，滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分成聯(lián)合組和阿片組。聯(lián)合組：在原阿片藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普瑞巴林，普瑞巴林第一天75 mg，每2～3天增加75 mg，第8天開始150 mg bid，當(dāng)NRS≤3則無需加量，出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受酌情減量。阿片組：繼續(xù)增加阿片劑量至NRS≤3，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受或鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí)，可更換另一類型阿片藥物。兩組病人都可接受即釋嗎啡治療爆發(fā)痛。觀察周期為14天。

3. 評(píng)價(jià)指標(biāo)

研究指標(biāo)遵循國際臨床疼痛研究IMMACT(Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials) 指導(dǎo)原則[8]記錄病人一般臨床特點(diǎn)。主要終點(diǎn)指標(biāo)是疼痛評(píng)分NRS。次要終點(diǎn)指標(biāo)包括30%疼痛緩解率（有臨床意義），50%疼痛緩解率（有高度臨床意義），疼痛緩解率計(jì)算方法：（終點(diǎn)疼痛評(píng)分-基礎(chǔ)疼痛評(píng)分）/基礎(chǔ)疼痛評(píng)分。次要終點(diǎn)指標(biāo)還包括每日鎮(zhèn)痛藥使用量（轉(zhuǎn)化為等效嗎啡），漢密爾頓抑郁量表HAMD評(píng)分，藥物不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、便秘、口干、頭暈、譫妄、皮膚瘙癢、水腫、尿潴留9項(xiàng)），病人滿意度（0～10最滿意）。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0 進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料（連續(xù)變量）以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組內(nèi)和組間各項(xiàng)指標(biāo)采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用 Chi-square 和 Fisher's exact tests 檢驗(yàn)。以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脫失數(shù)據(jù)采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)方法(last-observation-carried-forward)。

結(jié) 果

2015年1月至2016年1月，中日友好醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北醫(yī)三院、空軍總醫(yī)院五家醫(yī)院共計(jì)532例門診和住院癌痛病人進(jìn)入篩查，經(jīng)過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩查，122例進(jìn)入研究，隨機(jī)分為聯(lián)合組60例和對(duì)照組62。普瑞巴林組出現(xiàn)腫瘤相關(guān)腸梗阻2例，消化道出血2例，最終56例完成2周研究；對(duì)照組因腫瘤進(jìn)展死亡1例，昏迷2例，59例完成研究，流程圖見圖1。

腫瘤類型以肺癌、消化道腫瘤和乳腺癌常見，轉(zhuǎn)移灶主要是骨轉(zhuǎn)移居多。兩組基本臨床特點(diǎn)見表1。研究結(jié)束時(shí)整體疼痛NRS評(píng)分普瑞巴林組和阿片組分別下降2.3和1.3分（P＜ 0.05）。神經(jīng)病理性疼痛引起的針刺感、蟻?zhàn)吒?、燒灼感、電擊樣等感覺異常評(píng)分分別下降1.6和0.4（P＜ 0.001）。普瑞巴林組嗎啡平均日劑量158.8 mg/d，顯著低于阿片組206.5 mg/d（P＜ 0.001）。HAMD抑郁評(píng)分普瑞巴林組降低4.4，與阿片組相比P＜ 0.001。病人滿意度評(píng)價(jià)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05，見表2）。

圖1 流程圖Fig.1 CONSORT fl ow diagram

表1 基本臨床特點(diǎn)Table 1 Characteristics of patients at baseline

第4天兩組病人都有不同程度疼痛緩解（P＞0.05）。第7天普瑞巴林組30%疼痛緩解63.2%（其中16人使用嗎啡即釋片），50%疼痛緩解的病人49.1%，與阿片組相比P＜ 0.05。隨著普瑞巴林劑量增加，第14天30%和50%疼痛緩解率達(dá)85.7%和58.9%（P＜ 0.05，見圖2）。第14天18例病人使用普瑞巴林300 mg/d，38例使用150 mg/d。阿片組有14例更換阿片藥物。

討 論

日本研究結(jié)果顯示[9]，普瑞巴林減輕神經(jīng)病理性癌痛，但僅有24例數(shù)據(jù)且非對(duì)照研究，說服力有所欠缺。本研究通過122例隨機(jī)對(duì)照證實(shí)，對(duì)于已使用阿片藥物基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛的神經(jīng)病理性癌痛病人，增加普瑞巴林或增加阿片劑量都能減輕疼痛，而普瑞巴林更有效。歐洲一項(xiàng)273例病人多中心對(duì)照研究也證實(shí)[10]，普瑞巴林減輕神經(jīng)病理性癌痛，提高生活質(zhì)量。

由于癌痛病人往往合并傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛，本研究26.7% (16/60) 病人使用普瑞巴林同時(shí)也使用即釋嗎啡，說明部分神經(jīng)病理性癌痛病人存在原阿片劑量鎮(zhèn)痛不足。整體而言，普瑞巴林組可以降低阿片劑量（158.8 mg/dvs.206.5 mg/d），同時(shí)降低了阿片藥物不良反應(yīng)。國內(nèi)一項(xiàng)40例病人研究證實(shí)[11]，普瑞巴林聯(lián)合嗎啡治療神經(jīng)病理性癌痛優(yōu)于嗎啡聯(lián)合安慰劑，前者可以減少嗎啡用量，改善睡眠質(zhì)量，減輕便秘。

表2 主要和次要終點(diǎn)指標(biāo)Table 2 Primary and secondary outcomes

圖2 A：≥30%疼痛緩解率；B：≥50%疼痛緩解率*P ＜ 0.05, 兩組組間比較Fig.2 A：pain relief ≥ 30% percentage; B：pain relief ≥ 50% percentage*P ＜ 0.05, compared between two groups.

本研究特別就神經(jīng)病理性疼痛引起的針刺感、蟻?zhàn)吒?、燒灼感、電擊樣等感覺異常進(jìn)行評(píng)分，普瑞巴林組較阿片組明顯降低?？贵@厥抗抑郁類藥物作為治療神經(jīng)病理性癌痛輔助用藥，起效時(shí)間一般為4～8天[12]。 本研究證實(shí)，第4天普瑞巴林組疼痛評(píng)分明顯下降。國外研究數(shù)據(jù)指出[13]，對(duì)于神經(jīng)病理性癌痛，固定小劑量阿片藥物、逐步增加普瑞巴林至鎮(zhèn)痛滿意的給藥方式較固定小劑量普瑞巴林、逐步增加阿片藥物鎮(zhèn)痛效果更佳且不良反應(yīng)小，這種給藥方式值得推薦。本研究進(jìn)一步證實(shí)，第7天普瑞巴林150 mg/d獲得30%疼痛緩解率為63.2%，第2周有30%（18/60）病人增加至300 mg/d，第14天30%疼痛緩解率增至85.7%，50%疼痛緩解率也增至58.9%，說明高劑量普瑞巴林可以更大獲益。

另外，本研究使用HADS抑郁量表證實(shí)，普瑞巴林組在改善情緒方面優(yōu)于對(duì)照組，這與疼痛減輕和藥物本身抗抑郁作用有關(guān)。JCO發(fā)表的骨轉(zhuǎn)移癌痛研究也顯示[14]，普瑞巴林聯(lián)合放療較安慰劑減少爆發(fā)痛和改善情緒。本研究普瑞巴林組病人滿意度更高，一方面由于疼痛和情緒改善，另一方面與藥物不良反應(yīng)較少有關(guān)(55%vs.104%)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道單藥普瑞巴林和阿片藥物前瞻性頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照研究中[15]，普瑞巴林在神經(jīng)病理性癌痛中疼痛評(píng)分和滿意度都優(yōu)于芬太尼貼劑。

綜上所述，對(duì)于已使用阿片藥物的神經(jīng)病理性癌痛，增加鈣通道阻滯劑而非加大阿片劑量，更有利于疼痛緩解和情緒改善。

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PROSPECTIVE STUDY OF CALCIUM CHANNEL BLOCKER COMBINED WITH OPIOIDS ON NEUROPATHIC CANCER PAIN*

SI MA-Lei1, FAN Bi-Fa1Δ, XU Zhong-Huang2, JIA Dong-Lin3, ZHANG Ting-Jie4, ZHANG Guo-Rong5
(1National pain management and research center, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China;2Department of anesthesiology, Peking union medical college hospital, Beijing 100730, China;3Department of pain medicine, Peking university third hospital, Beijing 100191, China;4Anesthesiology and pain medicine, Peking university people's hospital, Beijing 100044, China;5Department of pain medicine, Air force general hospital, PLA China, Beijing 100142, China)

Objective: The aim of this study was to examine ef fi cacy of calcium channel blocker combined with opioid in patients with neuropathic cancer pain. Methods: A prospective, randomized controlled trial was conducted. Eligible patients with cancer pain (age≧ 18 years, LANSS score≧ 12, NRS score ≧ 4,) were scheduled to receive the calcium channel blocker representative drug pregabalin combined with opioid or the opioid alone. Doses of pregabalin and opioid were increased over 2 weeks (pregabalin 75 mg on the 1st day, and increased by 75 mg every 2-3 days, and 150 mg bid was started from the 8th day. Opioid dose was gradually increased until NRS≦3). The appropriate reduction was given to those patients who can not tolerate adverse reactions. The primary end point was NRS score. Secondary end points assessed paraesthesia score (0-10), HAMD score, analgesia dose, patients'satisfaction, 30% pain intensity reduction(clinical signi fi cance) and 50% pain intensity reduction (high clinical signi fi cance) from baseline. Results: A total of 122 patients were randomly assigned: 60 to combination group and 62 to opioid group. Outcomes were compared at the end of 2 weeks. There were signi fi cant differences in average pain variation (NRS, 2.3 vs.1.3,P＜ 0.05). Neuropathic pain induced needling sensation, formication, burning sensation, lightening sensation and other paresthesia were decreased by 1.6 and 0.4 points in combination group and opioid group, respectively (P＜0.001). Morphine daily consumption were 158.8 mg/d in combination group vs. 206.5 mg/d in opioid group (P＜0.001). HAMD score was decreased by 4.4 points in combination group, which was signi fi cantly less than that of opioid group (P＜ 0.001). The satisfaction also showed signi fi cant difference between the two groups (P＜ 0.05).With increasing dose of pregabalin, the 30% pain relief and 50% pain relief on the 14th day reached 85.7% and 58.9% (compared between two groups,P＜ 0.05, respectively), respectively. Conclusion: Our fi ndings support the curative effect of calcium channel blocker combined with opioid in patients with neuropathic cancer pain,which owns better pain control and mood improvement.

Neuropathic cancer pain; Calcium channel blocker; Pregabalin; Opioid

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.009

國家自然科學(xué)基金，批準(zhǔn)號(hào)81403253

△通訊作者 fbf1616@yeah.net