復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療癌痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

李德輝 孫春霞 范煥芳

（河北省中醫(yī)院腫瘤二科，石家莊 050011）

復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療癌痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

李德輝 孫春霞△范煥芳△

（河北省中醫(yī)院腫瘤二科，石家莊 050011）

疼痛是中晚期癌癥病人面臨的主要痛苦之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)統(tǒng)計(jì)，約有超過70%的中晚期癌癥病人伴有不同程度的疼痛，極大地影響了癌癥病人的生活質(zhì)量和心理健康[1]?，F(xiàn)今癌痛已成為倍受關(guān)注的醫(yī)學(xué)、心理和社會(huì)問題。緩解癌痛對(duì)于改善癌癥病人生存質(zhì)量、延長(zhǎng)癌癥病人生命具有重要意義。阿片類鎮(zhèn)痛藥是WHO關(guān)于癌癥三階梯鎮(zhèn)痛治療原則的主要藥物，鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定，Oxycontin）是一種新型強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛劑，其鎮(zhèn)痛迅速、高效、持久，是治療中重度癌痛的主要藥物，但該藥具有惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，且易成癮，嚴(yán)重影響了病人生活質(zhì)量[2]。復(fù)方苦參注射液(compound matrine injection, CMI)是由苦參與白土茯苓兩藥的提取物苦參堿、槐果堿、氧化苦參堿等組成的純中藥制劑[3]，具有解毒止痛、清熱利濕、涼血散結(jié)之效。復(fù)方苦參注射液被廣泛應(yīng)用于各系統(tǒng)臟器癌痛的治療[4]。迄今，有大量評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的有效性和安全性的臨床研究，因此，亟需采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)及相關(guān)結(jié)論進(jìn)行總結(jié)、歸納，以便為指導(dǎo)臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究提供有效證據(jù)。并且目前尚無復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定協(xié)同發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)應(yīng)用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療中晚期癌痛有效性及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析，從循證醫(yī)學(xué)角度進(jìn)行評(píng)價(jià)，為其應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。

方 法

1.納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對(duì)象為經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)確診并伴有癌痛的中晚期惡性腫瘤病人，可清楚地與醫(yī)務(wù)人員描述疼痛情況，無阿片類藥物濫用史。（2）研究類型為復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，公開發(fā)表，無論是否使用盲法。（3）有明確的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，至少有一項(xiàng)癌痛相關(guān)臨床指標(biāo)，包括治療后鎮(zhèn)痛有效率、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率。（4）文獻(xiàn)中干預(yù)措施治療組予奧施康定口服，同時(shí)予復(fù)方苦參注射液靜點(diǎn)，對(duì)照組僅予奧施康定口服。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）癌痛與其他疾病引起的疼痛一起研究的試驗(yàn)；（2）治療措施中聯(lián)合放療、化療或熱療等干預(yù)措施的試驗(yàn)；（3）評(píng)價(jià)術(shù)后癌癥病人鎮(zhèn)痛療效的試驗(yàn)；（4）文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組；（5）文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；（6）統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)；（7）文摘、述評(píng)、綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

3.文獻(xiàn)來源及檢索策略

（1）文獻(xiàn)為電子檢索，檢索的數(shù)據(jù)庫包括Cochrane、PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(china biology medicine disc, CBMdisc)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國(guó)知網(wǎng)(china national knowledge infrastructure, CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索日期截止至2016年07月10日。（2）中文檢索關(guān)鍵詞：腫瘤、癌、疼、痛、復(fù)方苦參、巖舒注射液、鹽酸羥考酮、奧施康定。英文檢索關(guān)鍵詞：Cancer or tumor or neoplasm；pain；Compound Matrine Injection or Fufangkushen Injection or compound matrine injection or Yanshu injection；根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征進(jìn)行綜合檢索。再篩選出提及“隨機(jī)對(duì)照”、“隨機(jī)分組”的文獻(xiàn)。

4.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，主要包含基線情況、干預(yù)措施、療效結(jié)果等，并交叉核對(duì)，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。采用修改后的Jadad量表進(jìn)行評(píng)分[5]，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)，各效應(yīng)量均以95%的可信區(qū)間(con fi dence interval, CI)表示。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)(P＜ 0.05)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表性偏倚的檢測(cè)采用“漏斗圖”(funnel plot)進(jìn)行分析。

結(jié) 果

1.納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢共獲得120篇復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT文獻(xiàn)，通過閱讀篩選，最終有9篇文獻(xiàn)納入本次研究，各文獻(xiàn)所納入的病例數(shù)量從54例至300例不等，共納入997例癌痛病例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)明確診斷為惡性腫瘤，并以疼痛為主要癥狀。療效判定標(biāo)準(zhǔn)的描述基本一致，以鎮(zhèn)痛有效率、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率作為療效判定指標(biāo)。所有納入研究均提及隨機(jī)分組，其中1個(gè)研究采用盲法隨機(jī)，1個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組；9個(gè)研究都交代了治療組和對(duì)照組之間基線資料（年齡、病情、疼痛程度等一般狀況）的可比性；2個(gè)研究提及中止及退出原因；所有研究均未描述隱藏隨機(jī)方法。納入研究中低質(zhì)量文獻(xiàn)7篇（Jadad評(píng)分為1～3分），高質(zhì)量文獻(xiàn)2篇（Jadad評(píng)分為4分），見表1。

2.鎮(zhèn)痛有效率

8篇研究報(bào)道了治療后的鎮(zhèn)痛有效率，其中1篇以WHO線段分級(jí)法(visual analogue scale, VAS)法評(píng)定[13]，5篇用數(shù)字分級(jí)法(numeric rating scale,NRS)法評(píng)定[8～12]，3篇用WHO疼痛程度分級(jí)（verbal rating scale, VRS）法評(píng)定（結(jié)果可合并的有2篇）[6,7,14]，評(píng)價(jià)方法相近，進(jìn)行亞組分析和合并統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：與單用奧施康定對(duì)比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的鎮(zhèn)痛有效率增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.13，95% CI 1.07～1.19，Z= 4.24，P= 0.03），其中5篇以NRS法作為鎮(zhèn)痛效果評(píng)定的研究合并的鎮(zhèn)痛有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.0001），2篇以VRS法評(píng)定的研究合并的鎮(zhèn)痛有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.10，見圖1）。

3.生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較

6篇研究評(píng)估了治療后病人的生活質(zhì)量，其中2篇[8,11]參照美國(guó)威斯康星簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查表(brief pain qusetionnaire, BPQ)中文版，記錄有關(guān)生活質(zhì)量的項(xiàng)目分?jǐn)?shù)。包括睡眠、食欲、一般活動(dòng)、情緒、精神狀態(tài)、生活興趣及與人交往7個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，每個(gè)指標(biāo)0～10分，10分代表最好，0分代表最差，總分為各指標(biāo)得分之和70分。3篇[7,10,14]以Karnofsky體力狀況計(jì)分(karnofsky performance status, KPS)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定（其中1篇比較治療前后KPS評(píng)分的差值，1篇比較KPS評(píng)分值，1篇將KPS評(píng)分變化分為提高、穩(wěn)定、降低三個(gè)等級(jí)）。1篇[6]以評(píng)估腫瘤病人的睡眠、食欲、日?；顒?dòng)、精神狀態(tài)及與人交往5項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)，采用1～5數(shù)字評(píng)分法，5分為最好，1分為最差。5項(xiàng)指標(biāo)總分為25分，＞ 15分代表生活質(zhì)量良好，≤15分代表生活質(zhì)量差。同一結(jié)局指標(biāo)的相同測(cè)量方法采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference, SMD)合并，BPQ中文版記錄有關(guān)生活質(zhì)量的項(xiàng)目分?jǐn)?shù)合并結(jié)果表明：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的病人生活質(zhì)量評(píng)分高于僅予奧施康定治療的病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = 9.57，95% CI 0.60-18.54,Z=2.09，P= 0.04，見圖2）。

4.惡心嘔吐發(fā)生率

4篇文獻(xiàn)[6,8,9,11]報(bào)告了發(fā)生惡心、嘔吐病例數(shù)，合并統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的惡心、嘔吐發(fā)生率，與僅予奧施康定治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR= 0.62，95% CI 0.39-0.98，Z= 2.04，P= 0.04），提示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛，可減少奧施康定不良反應(yīng)惡心、嘔吐的發(fā)生率（見圖3）。

5.便秘發(fā)生率

5篇文獻(xiàn)[6,8～11]報(bào)告了發(fā)生便秘病例數(shù)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的便秘發(fā)生率，與僅予奧施康定治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR= 0.73，95% CI 0.51-1.03，Z= 1.78，P= 0.08)，提示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛不能減少便秘的發(fā)生（見圖4）。

6.其他不良反應(yīng)

蔡智慧[9]報(bào)告復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛組（治療組）的嗜睡發(fā)生率為2.3%，僅予奧施康定治療癌痛組（對(duì)照組）的嗜睡發(fā)生率為2.4%，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組頭暈的發(fā)生率為2.4%，治療組未發(fā)生頭暈的不良反應(yīng)，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。符穎[8]報(bào)告治療組出現(xiàn)了3例排尿困難，對(duì)照組出現(xiàn)了4例；治療組14例出現(xiàn)了腹部不適，對(duì)照組出現(xiàn)腹部不適13例。

表1 納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛患者有效率的Meta分析

圖2 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛患者生活質(zhì)量評(píng)分的Meta分析

圖3 兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析

圖4 兩組患者便秘發(fā)生率的Meta分析

7.發(fā)表偏倚

發(fā)表偏倚一直是Meta分析中存在的問題之一，它是指陽性結(jié)果的研究容易得到發(fā)表的傾向，通過觀察主要結(jié)局指標(biāo)止痛有效率的漏斗圖分析結(jié)果，提示可能存在發(fā)表偏倚而夸大復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的療效（見圖5）。

討 論

據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[15]，2012年全球新發(fā)惡性腫瘤病例約有1.41千萬，約死于惡性腫瘤病例約820萬，其中57%的惡性腫瘤病例與65%的惡性腫瘤死亡病例來自發(fā)展中國(guó)家。癌痛是由于惡性腫瘤病人晚期瘤體明顯腫大、組織壞死、侵蝕等造成富含神經(jīng)的被膜、神經(jīng)纖維、血管等嚴(yán)重壓迫、損害與刺激，而出現(xiàn)劇烈的、難以忍受的、刺激性疼痛，其是惡性腫瘤晚期的主要癥狀之一。癌痛的治療方法雖有多種，但國(guó)內(nèi)外多年的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，藥物治療仍是控制癌痛最常用、最有效的方法。WHO三階梯癌痛治療方案已成為一個(gè)國(guó)際上廣泛接受的癌痛藥物治療方法，其中阿片類藥物是控制癌痛的一類主要藥物，奧施康定是中重度癌痛常用的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物，其由羥嗎啡酮和去甲羥考酮在0位去甲基化而得，其鎮(zhèn)痛效果分別是前兩者的10倍和100倍，可使大部分癌痛得到控制，但常伴有惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、頭暈、呼吸抑制等副作用。復(fù)方苦參注射液是由苦參與白土茯苓兩種藥物的提取物制成的純中藥制劑，主要成分為苦參堿、槐果堿、氧化苦參堿等?，F(xiàn)代研究表明[16]，該藥對(duì)腫瘤具有良好的抑制作用，可縮小腫瘤大小，并改善疼痛、出血、發(fā)熱、乏力等癥狀，配合放化療可減毒增效、抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高臨床抗腫瘤療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[17]復(fù)方苦參注射液中的氧化苦參堿、苦參堿等多種抗癌活性成分可減少中樞NO產(chǎn)生和影響Ca2+內(nèi)流，抑制中樞對(duì)疼痛的反應(yīng)，同時(shí)具有擴(kuò)張血管、改善臟器缺血、抗炎止痛的功效，可多方位減輕或消除疼痛。

圖5 發(fā)表偏倚

本研究通過對(duì)納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與單純用奧施康定治療癌痛比較，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定的鎮(zhèn)痛有效率增加，病人生活質(zhì)量提高，惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率降低。從而我們認(rèn)為復(fù)方苦參注射液協(xié)同奧施康定在治療癌痛方面，優(yōu)于單純使用奧施康定。但由于本研究所納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，結(jié)果還需更多高質(zhì)量文獻(xiàn)證實(shí)。希望今后研究嚴(yán)格按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，開展多中心、大樣本研究，以便得出確切的療效，為進(jìn)一步證明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧施康定治療癌痛的優(yōu)越性提供證據(jù)。

[1]丁超, 李斌, 吳曉明, 等. 簡(jiǎn)易植入式硬膜外腔輸注系統(tǒng)治療區(qū)段性頑固性癌痛的臨床研究. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 21(08): 626 ～ 629.

[2]鐘愛虹, 謝強(qiáng), 陳群, 等. 鹽酸羥考酮控釋片與美沙酮治療重度癌痛的臨床療效比較. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù) , 2015, 22(01): 112 ～ 115.

[3]Wang W, You RL, Qin WJ,et al. Anti-tumor activities of active ingredients in Compound Kushen Injection. Acta Pharmacol Sin, 2015, 36(6): 676 ～ 679.

[4]陳衍智, 李元青, 王薇, 等. 復(fù)方苦參注射液治療輕中度癌性疼痛的臨床研究. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012, 35(1): 61 ～ 64.

[5]夏竹青, 董碧蓉. 不同劑量美托洛爾治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性評(píng)價(jià). 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2007, 7(11): 802 ～ 809.

[6]關(guān)念波, 林飛. 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療癌性疼痛的臨床觀察. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析 , 2011, 11(10): 932 ～ 934.

[7]張進(jìn)科, 魏有剛, 方穎. 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鹽酸羥考酮治療中晚期癌癥疼痛的臨床觀察. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) , 2012, 33(17): 2345 ～ 2346.

[8]符穎, 符英金, 賀海萍. 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合羥考酮緩釋片治療中晚期癌痛的療效觀察. 遼寧中醫(yī)雜志,2012, 39(05): 884 ～ 885.

[9]蔡智慧, 張翠英, 李卉, 等. 羥考酮控釋片聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療中重度癌性疼痛的臨床觀察. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 23(17): 64 ～ 66.

[10]吳大英, 郭予武, 吳志海, 等. 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的療效觀察.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2013, 31(04): 423 ～ 424.

[11]趙玉華, 倪慧. 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合羥考酮緩釋片治療中晚期癌痛的療效觀察. 臨床合理用藥雜志,2013, 6(25): 52 ～ 53.

[12]魏艷芳, 趙躍恒, 李黎. 鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療肺癌疼痛的療效觀察. 臨床合理用藥雜志 , 2014, 7(35): 31 ～ 32.

[13]欒寶紅, 張桂林, 毛瑞奎. 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療重度癌性疼痛的療效觀察. 遼寧中醫(yī)雜志 , 2014, 41(08): 1691 ～ 1692.

[14]魏有剛. 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鹽酸羥考酮治療肺癌疼痛療效觀察. 中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志, 2015, 22(10):28 ～ 30.

[15]Torre LA, Bray F, Siegel RL,et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin, 2015,65(2):87 ～ 108.

[16]劉杰, 鄒劍銘, 趙志正, 等. 復(fù)方苦參注射液治療惡性腫瘤的臨床研究現(xiàn)狀. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2015, 22(10): 1278 ～ 1280.

[17]陳霞, 劉芬, 呂文偉, 等. 氧化苦參堿的鎮(zhèn)痛作用及其機(jī)制研究. 中草藥, 2006, 37(2): 255 ～ 257.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.014

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81603412）；河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2015104，2017163）

△通訊作者 孫春霞schx1975@163.com；范煥芳fhf701024@163.com