基于數(shù)據(jù)挖掘的劉健教授治療強直性脊柱炎用藥規(guī)律研究

黃旦　劉健　忻凌　萬磊　宋倩　郭錦晨　周巧

【摘 要】目的：應用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析劉健教授治療強直性脊柱炎中藥配伍及組方規(guī)律。方法：基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對2016年3月至2017年3月劉健教授治療強直性脊柱炎門診患者病例進行回顧性研究，采用SPSS 22.0與SPSS Modeler 14.2進行藥物及其性味歸經(jīng)頻數(shù)分析、聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則。結(jié)果：①藥物性味歸經(jīng)前三位：寒性、溫性和平性，甘味、苦味和辛味以及歸肝、脾、胃經(jīng)藥物使用最頻繁。②劉健教授常用藥物一般分為4類：健脾祛濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、祛風濕藥，多數(shù)藥物使用在50%以上。③關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提取出健脾化濕藥茯苓及活血化瘀藥紅花與清熱藥、活血化瘀藥、祛風濕藥、補益藥是相互關(guān)聯(lián)的。④聚類分析得出桃仁、紅花、雞血藤、路路通、威靈仙，黃芩、白花蛇舌草、蒲公英、杜仲、丹參、厚樸、豨薟草，姜半夏、山藥，炒谷芽、炒麥芽、陳皮，黃芪、當歸、茯苓，薏苡仁等6組。結(jié)論：劉健教授治療強直性脊柱炎以從脾論治為主，配伍清熱解毒、祛風除濕、活血化瘀中藥，寒溫并用，甘苦同施，肝脾腎同調(diào)，祛邪不忘扶正，標本兼治。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強直性；數(shù)據(jù)挖掘；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類分析

Study on Professor LIU Jians Medication Rules for Ankylosing Spondylitis Based on Data Mining

HUANG Dan，LIU Jian，XIN Ling，WAN Lei，SONG Qian，GUO Jin-chen，ZHOU Qiao

【ABSTRACT】Objective：To analyze the compatibility and prescription rules of Professor Liu Jian in the treatment of ankylosing spondylitis based on Data Mining and Association Rule.Methods：Based on Data Mining，a retrospective study was made for patients with ankylosing spondylitis treated by Professor LIU Jian from March 2016 to March 2017，using SPSS 22.0 and SPSS Modeler 14.2 to analyze the channel entry frequency of medicinals and their natures and flavors，to make a cluster analysis and to analyze the association rules.Results：①According to the channel entry frequency，the top three natures are cold，warm and neutral.Sweet，bitter and pungent medicinals acting on the liver，spleen and stomach channels are most frequently used.②The medicinals commonly used by Professor LIU Jian were generally divided into four categories：spleen-invigorating and dampness-removing medicinals，heat-clearing medicinals，blood-activating and stasis-resolving medicinals，and wind-damp-dispelling medicinals，most of which were used more than 50%.③According to the analysis of association rules，fú líng（a spleen-invigorating and dampness-removing medicinal） and hóng huā（a blood-activating and stasis-resolving medicinal）were interrelated with heat-clearing medicinals，blood-activating and stasis-resolving medicinals，wind-damp-dispelling medicinals and tonifying medicinals.④By cluster analysis，there were six groups of medicinals：táo rén，hóng huā，jī xuè téng，lù lù tōng and wēi líng xiān；huáng qín，bái huā shé shé c?o，pú gōng yīng，dù zhòng，dān shēn，hòu pò and xī xiān c?o；jiāng bàn xià and shān yào；fried g? yá and chén pí；huáng qí，dāng guī and fú líng；yì y? rén.Conclusion：For ankylosing spondylitis，Professor LIU Jian diagnoses and treats it from spleen，using heat-clearing and toxin-resolving medicinals，wind-damp-dispelling medicinals and blood-activating and stasis-resolving medicinals，which are both cold and warm，sweet and bitter，regulating the liver and the spleen，dispelling pathogen and reinforcing healthy qi，and treating the root and branch simultaneously.

【Keywords】 spondylitis，ankylosing；Data Mining；association rule；cluster analysis

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）特征性病理變化為肌腱、韌帶附著點炎，是主要累及骶髂、脊柱和四肢關(guān)節(jié)的慢性、進展性風濕性疾病，可引起纖維變性和骨性強直，甚至多系統(tǒng)損害，其病因尚未明確[1-2]。AS發(fā)病隱匿、病情常遷延不愈、反復發(fā)作、致殘率高。西醫(yī)治療主要應用非甾體抗炎藥、改善病情抗風濕藥及生物制劑等，其中非甾體抗炎藥及改善病情抗風濕藥胃腸道反應大，不良反應多，生物制劑雖能有效控制病情，但價格昂貴。中醫(yī)治療方法越來越多的應用于AS，旨在減輕西藥毒副作用及改善預后，減少復發(fā)。劉健教授立足經(jīng)典，在新安醫(yī)家治痹基礎(chǔ)上，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，提出痹病“從脾論治”。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探索劉健教授運用中藥治療AS的用藥配伍規(guī)律，為臨床綜合治療AS提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年3月至2017年3月就診于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院劉健教授門診的患者。診斷標準參照1984年美國風濕病學會（ACR）修訂的紐約診斷標準[3]或2009年國際強直性脊柱炎評估工作組（ASAS）發(fā)布的中軸型SpA分類標準[4]。納入患者就診次數(shù)均 > 1次且均有中藥處方，排除合并其他系統(tǒng)疾病或其他自身免疫性疾病等嚴重原發(fā)性疾病以及精神病患者。此次共收集AS患者159診次，其中男125診次，女34診次，年齡13～67歲，涉及中藥84味，處方159個。

1.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析 采用安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院自主研發(fā)的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，根據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]與《中藥學》[6]確定中藥正名，防止異名同藥。采集的數(shù)據(jù)經(jīng)規(guī)范化處理后再進行分析，藥性涉及寒、熱、溫、平、涼共5類；藥味涉及酸、苦、辛、甘、咸共5類；歸經(jīng)涉及心、肝、脾、肺、腎、大腸、小腸、膽、胃、膀胱、心包、三焦共12經(jīng)。利用Excel 2003進行頻數(shù)統(tǒng)計，性味歸經(jīng)頻率=出現(xiàn)的中藥數(shù)/總中藥數(shù)×100%，用藥頻率=每一味藥的出現(xiàn)處方數(shù)/總處方數(shù)×100%。

1.2.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則 治療中藥“有”取值定為1，“無”取值定為0。使用SPSS Modeler 14.2對使用頻率排名前20味中藥進行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則的最小支持度設(shè)置為50%，最小置信度設(shè)置為80%，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，找出治療AS方劑中有密切聯(lián)系的藥物，即常用藥對。

1.2.2 聚類分析 使用SPSS 22.0對使用頻數(shù)較高的前20味藥物進行聚類分析，即系統(tǒng)聚類法。通過聚類分析把數(shù)據(jù)中相似程度大的數(shù)據(jù)歸為一類，把相互疏遠的歸為不同的一類[7]，從而尋找出劉健教授治療AS的臨床組方用藥規(guī)律。

1.3 倫理要求 本試驗研究方案經(jīng)研究負責單位安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準后實施。

2 結(jié) 果

2.1 藥物的性味歸經(jīng) 84味中藥中寒性（32味，38.10%）、溫性（31味，36.90%）、平性（21味，25%）使用頻率排名前三；甘味（44味，52.38%）、苦味（41味，48.81%）、辛味（33味，39.29%）使用頻率排名前三。見表1。對于藥物歸經(jīng)，以歸屬于肝經(jīng)藥物為主，其次是脾、胃、腎經(jīng)。見表2。

2.2 用藥頻數(shù)分析 出現(xiàn)頻率最高的20味中藥可歸納為健脾祛濕藥如茯苓、陳皮、薏苡仁、黃芪；清熱解毒藥如蒲公英、白花蛇舌草、黃芩；活血化瘀藥如桃仁、紅花、雞血藤、丹參；祛風濕藥如威靈仙、路路通、豨薟草4類。見表3。

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3.1 藥物2項關(guān)聯(lián)分析 在最小支持度為50%，最小置信度為80%規(guī)則下，提取前10組藥得出劉健教授治療AS時藥物組合是健脾化濕藥配伍活血化瘀藥、健脾化濕藥、清熱解毒藥、祛風濕藥。見表4。

2.3.2 藥物3項關(guān)聯(lián)分析 在最小支持度為50%，最小置信度為80%規(guī)則下，提取前10組藥得出劉健教授治療AS時藥物組合是活血化瘀藥配伍健脾化濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風濕藥。見表5。

2.4 聚類分析 選取使用頻數(shù)前20味中藥進行系統(tǒng)聚類分析，聚類結(jié)果見表6，聚類情況見圖1。

3 討 論

AS屬中醫(yī)學“痹病”“大僂”范疇?！端貑枴け哉摗吩唬骸帮L、寒、濕三氣雜至，合而為痹也”；汪機《醫(yī)學原理·痹門·丹溪治痹活套》中載：“痹癥多由氣血虧敗，風寒濕等邪乘之……治宜補養(yǎng)氣血本，疏理邪氣為標?！眲⒔〗淌谡J為AS先天不足，后天失養(yǎng)為其本，風、寒、濕、熱、瘀為其標，是發(fā)病的誘因，脾腎虧虛、邪痹經(jīng)絡(luò)為本病的基本病機[8]。治療上強調(diào)以脾論治為主，配伍清熱解毒、活血通絡(luò)、祛風除濕[9]。

從表1、表2可以看出，劉健教授治療AS不僅寒溫并用，且甘苦同調(diào)。中醫(yī)理論認為，甘味能補、能和、能緩，一般指滋養(yǎng)補虛、調(diào)和藥性及緩急止痛的藥物具有甘味；苦味能瀉、能燥、能堅，一般清熱解毒、燥濕的藥物具有苦味。藥物多歸肝、脾、胃、腎經(jīng)。劉健教授認為本病的初期、活動期多以濕熱或寒濕為患，也可為寒熱錯雜之證；后期、緩解期多以痰凝血瘀、脾腎虧虛、肝腎不足等虛實夾雜為主要表現(xiàn)[10]。故治療上強調(diào)寒溫并用，甘苦同調(diào)，攻補兼施，肝脾腎同調(diào)。從表3可以看出，出現(xiàn)頻率最高的20味中藥可歸納為健脾祛濕藥如茯苓、陳皮、薏苡仁、黃芪；清熱解毒藥如蒲公英、白花蛇舌草、黃芩；活血化瘀藥如桃仁、紅花、雞血藤、丹參；祛風濕藥如威靈仙、路路通、豨薟草4類。另外山藥益氣健脾，炒麥芽、炒谷芽和胃消食健脾，厚樸、半夏燥濕化痰健脾，當歸補血活血，杜仲補肝腎、強筋骨。具有健脾作用的甘味藥使用頻率大于苦味的清熱藥，更加突出了“從脾論治”在AS治療中的關(guān)鍵作用。

從表4、表5可以看出，桃仁、紅花是相互關(guān)聯(lián)的，且健脾化濕藥茯苓及活血化瘀藥紅花與清熱藥、活血化瘀藥、祛風濕藥、補益藥是相互關(guān)聯(lián)的。脾主運化，為后天之本，若失于運化，則水液內(nèi)停而生痰飲水濕等病理產(chǎn)物，痰飲水濕阻滯經(jīng)絡(luò)、筋骨、關(guān)節(jié)，影響氣血運行而為瘀。痰瘀互結(jié)，又可影響水液代謝，水濕又易困遏脾氣，致使脾氣不升，脾陽不振，加重脾虛。故在AS的治療中健脾化濕通絡(luò)中藥的運用尤為重要。藥物頻數(shù)分析得出茯苓的使用率最高，是劉健教授治療風濕病健脾化濕通絡(luò)法中的關(guān)鍵藥物。茯苓，甘、淡、平，歸心、脾、腎經(jīng)，具有健脾滲濕、寧心的功效，《世補齋醫(yī)書》謂其“茯苓一味……茯苓可以行水……茯苓又可行濕”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓總?cè)颇芤种谱魟┬躁P(guān)節(jié)炎小鼠的免疫反應，降低模型小鼠血清溶血素和IL-4水平，減輕小鼠廓腫脹度及足趾腫脹度，降低脾臟指數(shù)[11]。紅花，辛、溫，歸心肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)止痛的功效，常配伍桃仁治療各種血瘀證?！侗静輩R言》記載“紅花，破血、行血、和血、調(diào)血之要藥也”。藥理研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素可降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的足趾腫脹度降低血清及滑膜組織中IL-1β、TNF-α的水平，緩解佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)炎癥[12]。

從表6可以直觀看出劉健教授治療AS常用的配伍組合，從圖1可以看出，當聚為6類時達到較好的聚類效果。聚1類為桃仁、紅花、雞血藤、路路通、威靈仙，其中桃仁、紅花、雞血藤活血化瘀而通絡(luò)止痛，路路通、威靈仙既祛風濕又通絡(luò)止痛。劉健教授認為痹病為內(nèi)外合邪所致，風、寒、濕、熱外邪乘虛入侵，外邪留滯，影響氣血津液代謝而生痰飲瘀血等產(chǎn)物，瘀血阻滯筋骨關(guān)節(jié)，不通則

痛[13]。桃仁、紅花、雞血藤、路路通、威靈仙配伍既祛外邪又清內(nèi)之瘀血，為劉健教授治療風濕病的常用配伍。聚2類為黃芩、白花蛇舌草、蒲公英、杜仲、丹參、厚樸、豨薟草，脾腎虧虛、邪痹經(jīng)絡(luò)為AS發(fā)病的基本病機，痰瘀痹阻，郁而化熱。劉健教授治療AS喜用蒲公英、白花蛇舌草等清熱藥，不論寒熱，皆可使用。蒲公英、白花蛇舌草均具有清熱解毒、消腫散結(jié)、利濕之功效，且味甘而不傷脾胃。臨床研究發(fā)現(xiàn)，清熱解毒藥具有抗菌、抗炎、抗病毒、解熱、鎮(zhèn)痛等作用[14]。聚3類為姜半夏、山藥，具有健脾化痰之功效。半夏辛、溫，歸脾胃肺經(jīng)，具有燥濕化痰之功，《主治秘要》云“燥胃濕，化痰，益脾胃氣，消腫散結(jié)”；山藥，甘平，歸脾肺腎經(jīng)，具有益氣養(yǎng)陰，補脾肺腎之功效，半夏與山藥相伍，既燥濕化痰以治其標，又健脾胃腎以治其本。聚4類為炒谷芽、炒麥芽、陳皮，具有行氣健脾，消食和胃之功。劉健教授認為風濕病患者多為脾胃虧虛，臨床常表現(xiàn)為食欲減退，且非甾體抗炎藥、改善病情抗風濕藥對胃腸道刺激大，故臨證處方時應注意顧護脾胃，防止對胃黏膜的刺

激[15-16]。聚5類為黃芪、當歸、茯苓，具有益氣補血、健脾化濕功效，黃芪配伍當歸取當歸補血湯之意。劉健教授尊新安醫(yī)家治痹經(jīng)驗[17]，認為脾胃虧虛，氣血生化乏源，營衛(wèi)不調(diào)，風濕熱邪易趁虛入侵，發(fā)為痹證，治療上黃芪、當歸、茯苓配伍使用，既健脾化濕，又益氣養(yǎng)血，可獲奇功。聚6類

為薏苡仁，具有健脾化濕、除痹之功?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂薏苡仁“主筋急拘攣，不可屈伸，風濕痹”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁酯可明顯降低小鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)，使Foxp3+CD4+CD25+Treg水平明顯升高，可使小鼠脾臟中Th17細胞及血清中IL-17的含量明顯降低，認為薏苡仁酯對CIA小鼠Th17細胞分化可能有免疫抑制作用[18-19]。根據(jù)此聚類結(jié)果，治療AS在臨床配伍時，可將上述聚為一類的藥配伍使用以加強療效。

綜上，劉健教授治療AS以從脾論治為主，強調(diào)健脾化濕和胃在AS治療中的重要作用，寒溫并用，甘苦同施，治療中特別重視活血化瘀貫穿于AS治療的始終，并配伍清熱解毒、祛風除濕中藥，肝脾腎同調(diào)，祛邪不忘扶正，標本兼治。

4 參考文獻

[1] 葉文芳，劉健，曹云祥，等.強直性脊柱炎患者心功能、肺功能及骨代謝變化的研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（8）：46-48，61.

[2] 劉健，齊亞軍，鄭力，等.基于Keap1-Nrf2-ARE探討強直性脊柱炎患者肺功能降低的機制[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（7）：9-16.

[3] 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：867-868.

[4] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.強直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（8）：557-559.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：11-380.

[6] 高學敏.中藥學[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2011：53-485.

[7] 饒媛，邱仕君.基于聚類分析的鄧鐵濤教授臨床用藥規(guī)律探討[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2009，11（7）：5-7.

[8] 談冰，劉健，章平衡，等.劉健教授治療強直性脊柱炎的學術(shù)經(jīng)驗[J].中國臨床保健雜志，2015，18（5）：526-528.

[9] 齊亞軍，劉健，曹云祥，等.強直性脊柱炎從脾腎論治的研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（3）：60-62.

[10] 葉文芳，劉健，阮麗萍，等.中醫(yī)健脾單元療法對強直性脊柱炎患者療效、生活質(zhì)量及心肺功能的影響及機制研究[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（1）：5-8.

[11] 謝健航，林嘉，雷林生，等.茯苓總?cè)埔种菩∈竺庖叻磻爸委煷笫笞魟┬躁P(guān)節(jié)炎的實驗研究[J].中藥藥理與臨床，2016，32（6）：89-92.

[12] 顧超蘭，周杰.紅花黃色素對佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠的抗炎作用研究[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2017，34（4）：521-523.

[13] 黃旦，萬磊，齊亞軍，等.劉健運用健脾化濕通絡(luò)法治療類風濕關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗[J].安徽中醫(yī)藥大學學報，2016，35（2）：42-44.

[14] 黃旦，劉健，萬磊，等.風濕病膏方中健脾化濕中藥應用[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2016，28（5）：620-622.

[15] 黃旦，劉健.劉健從脾胃論治干燥綜合征經(jīng)驗[J].中國臨床保健雜志，2016，19（3）：312-313.

[16] 章平衡，劉健，談冰，等.劉健教授從脾論治脂膜炎經(jīng)驗[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（12）：40-42.

[17] 劉健，縱瑞凱，許霞，等.基于新安醫(yī)學理論的中藥新風膠囊治療類風濕關(guān)節(jié)炎的研究[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（11）：5-10.

[18] 鄭紅霞，章偉明，周紅娟，等.薏苡仁酯對膠原誘導性關(guān)節(jié)炎小鼠Foxp3+CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞影響的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（3）：348-350.

[19] 鄭紅霞，章偉明，周紅娟，等.薏苡仁酯對膠原誘導性關(guān)節(jié)炎小鼠Th17細胞分化作用研究[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，25（2）：118-119，123.

收稿日期：2017-04-26；修回日期：2017-06-18