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    強(qiáng)直性脊柱炎患者免疫球蛋白及細(xì)胞自噬的變化及相關(guān)性分析

    2017-08-30 19:42:56葉文芳劉健黃永平黃雄峰王敘德
    關(guān)鍵詞:免疫球蛋白強(qiáng)直性脊柱炎

    葉文芳+劉健+黃永平+黃雄峰+王敘德+潘淳

    【摘 要】目的:分析39例強(qiáng)直性脊柱炎患者和20例健康體檢者的血清免疫球蛋白(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、SIgA、IgM)、淋巴細(xì)胞自噬蛋白Beclin1、自噬指標(biāo)微管相關(guān)蛋白l輕鏈(LC3-Ⅱ)、磷脂酰肌醇三磷酸激酶(PI3K)、AKT、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),觀察上述指標(biāo)的變化并對(duì)其相關(guān)因素進(jìn)行分析。方法:選取39例強(qiáng)直性脊柱炎患者為AS組,另設(shè)20例健康體檢者為健康對(duì)照組,采用ELISA方法檢測(cè)2組血清免疫球蛋白(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、SIgA、IgM),運(yùn)用Western blot方法檢測(cè)2組淋巴細(xì)胞自噬蛋白Beclin1、LC3-Ⅱ、PI3K、AKT、mTOR的變化。結(jié)果:①2組

    免疫球蛋白比較,IgA、IgG1、IgG3較健康對(duì)照組顯著升高(P < 0.05或P < 0.01)。②2組細(xì)胞自噬相關(guān)指標(biāo)比較,PI3K、mTOR較健康對(duì)照組明顯升高(P < 0.05或P < 0.01)。③相關(guān)性分析結(jié)果顯示,AS患者PI3K與LC3-Ⅱ呈負(fù)相關(guān)。④相關(guān)性分析結(jié)果顯示,AS患者IgG1、IgG2、IgG3、IgG4與mTOR呈正相關(guān),SIgA與Beclin1呈正相關(guān)。結(jié)論:AS患者存在體液免疫功能的紊亂和細(xì)胞自噬指標(biāo)的變化,且各項(xiàng)指標(biāo)存在一定的相關(guān)性。

    【關(guān)鍵詞】 脊柱炎,強(qiáng)直性;免疫球蛋白;自噬蛋白;自噬通路

    Changes and Correlation Analysis of Immunoglobulin and Autophagy in Patients with Ankylosing Spondylitis

    YE Wen-fang,LIU Jian,HUANG Yong-ping,HUANG Xiong-feng,WANG Xu-de,PAN Chun

    【ABSTRACT】Objective:To observe the changes and analyze the related factors of serum immunoglobulin(IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA,SIgA,IgM),lymphocyte autophagy protein Beclin1,LC3-Ⅱ,PI3K,AKT and mTOR in 39 patients with ankylosing spondylitis and 20 healthy subjects.Methods:Thirty nine cases of ankylosing spondylitis were selected as an AS group,and 20 healthy subjects were selected as a control group,using ELISA method to detect serum immunoglobulin(IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA,SIgA,IgM) of the two groups,and using Western blot to detect the changes of Beclin1,LC3-Ⅱ,PI3K,AKT and mTOR.Results:①According to the comparison of immunoglobulin of the two groups,the levels of IgA,IgG1 and IgG3 in the AS group were significantly higher than those in the control group(P < 0.05 or P < 0.01).②PI3K and mTOR of the AS group were obviously higher than those in the control group(P < 0.05 or P < 0.01).③Correlation analysis showed that PI3K in the AS group was negatively correlated with LC3-Ⅱ.④Correlation analysis showed that IgG1,IgG2,IgG3 and IgG4 in the AS group were positively correlated with mTOR,and SIgA were positively correlated with Beclin1.Conclusion:There are changes of humoral immune function and autophagy index in patients with ankylosing spondylitis,and there is a certain correlation between the indexes.

    【Keywords】spondylitis,ankylosing;immunoglobulin;autophagy protein;autophagy pathway

    強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性進(jìn)行性脊柱關(guān)節(jié)病,屬于自身免疫性疾病。本病早期無(wú)特異性癥狀,可出現(xiàn)炎癥性腰背痛和腰背部僵硬,晚期可發(fā)生永久性關(guān)節(jié)畸形。早期診斷有助于控制病情進(jìn)展,減少致殘率,對(duì)AS的治療具有重要意義[1]。據(jù)報(bào)道,AS患者體內(nèi)存在免疫球蛋白的異常[2]。筆者分別對(duì)20例健康體檢者和39例AS患者的血清免疫球蛋白(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、SIgA、IgM)、淋巴細(xì)胞自噬蛋白Beclin1、自噬指標(biāo)微管相關(guān)蛋白l輕鏈(LC3-Ⅱ)、磷脂酰肌醇三磷酸激酶(PI3K)、AKT、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)進(jìn)行檢測(cè),并對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析,從免疫球蛋白和細(xì)胞自噬的新角度研究,希望能指導(dǎo)AS的早期診斷、治療及預(yù)后。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 選取2013年10月至2014年3月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的AS患者39例為AS組,其中男31例,女8例,男女比為3.9∶1;年齡15~65歲,平均(33.15±11.24)歲;病程0.08~40年,平均(6.51±6.86)年。20例健康對(duì)照組均選自同一時(shí)間的門(mén)診健康體檢者,男

    14例,女6例;年齡20~65歲,平均(30.62±

    9.07)歲。2組患者在性別、年齡等方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05),具有可比性。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合1984年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者知情同意,并簽署知情同意書(shū)。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心、腎、肝、肺、造血系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病者;②伴有其他自身免疫性疾病等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;③不能配合治療的精神病患者。

    2 研究方法

    2.1 ELISA方法檢測(cè)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、

    IgA、SIgA、IgM 于清晨采集所有研究對(duì)象空腹肘靜脈血10 mL,置普通采血管內(nèi),將標(biāo)本放置于試管架上,在室溫下靜置2 h。隨后,將標(biāo)本放入水平離心機(jī)內(nèi)3000 r·min-1離心15 min,用滴管分離出血清并放于-80 ℃冰箱中直至使用,避免反復(fù)凍融。各亞型免疫球蛋白的測(cè)定均采用ELISA試劑盒S進(jìn)行,操作前將試劑在室溫下平衡30~60 min。實(shí)驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

    2.2 Western blot方法檢測(cè)Beclin1、LC3-Ⅱ、PI3K、

    AKT、mTOR 室溫下采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血10 mL于2個(gè)真空肝素鈉抗凝管中,并加入與血液等量的淋巴細(xì)胞分離液,水平移動(dòng)抗凝管,放入離心機(jī)內(nèi)2000 r·min-1離心20 min,試管中云霧狀層,為單個(gè)核細(xì)胞層,吸取該層,用等量的PBS沖洗兩次后,放置于離心機(jī)內(nèi)1500 r·min-1離心5 min,上述操作重復(fù)2次。沉于試管底部呈淡黃色者即為淋巴細(xì)胞,吸取該層存于EF管內(nèi),置于-80 ℃冰箱中保存,用于Western blot檢測(cè)。采血、分離淋巴細(xì)胞的整個(gè)過(guò)程不得超過(guò)2 h,避免標(biāo)本反復(fù)凍融[4]。

    2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示,采用Spearman相關(guān)性分析,分析數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié) 果

    3.1 2組免疫球蛋白亞型比較 2組比較,AS 組IgG1、IgG3、IgA較健康對(duì)照組顯著升高(P < 0.05或P < 0.01)。見(jiàn)表1。

    3.2 2組細(xì)胞自噬相關(guān)指標(biāo)比較 2組比較,AS組PI3K、mTOR較健康對(duì)照明顯升高(P < 0.05或P < 0.01)。見(jiàn)表2。

    3.3 AS患者細(xì)胞自噬蛋白與PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路相關(guān)性分析 AS患者PI3K與LC3-Ⅱ呈負(fù)相關(guān),AKT、mTOR與Beclin1、LC3-Ⅱ均無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表3。

    3.4 AS患者免疫球蛋白與細(xì)胞自噬指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示:AS患者IgG1、IgG2、IgG3、IgG4與mTOR呈正相關(guān),SIgA與Beclin1呈正相關(guān);免疫球蛋白各亞型與LC3-Ⅱ、PI3K、AKT無(wú)明顯相關(guān)性。見(jiàn)表4。

    4 討 論

    AS是一種較為常見(jiàn)的自身免疫性疾病,以中軸關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)及肌腱附著點(diǎn)的慢性炎癥為特征。早期表現(xiàn)為腰背僵痛,晚期可發(fā)生脊柱強(qiáng)直以及嚴(yán)重功能障礙。王倩倩等[5-6]認(rèn)為,可能有多種免疫炎癥因子參與了AS的發(fā)病。免疫球蛋白是重要的免疫學(xué)指標(biāo),其異常對(duì)AS診斷、治療和預(yù)防具有一定的意義。防止感染、防御異物是體液免疫的兩大基本功能[7]。B細(xì)胞是體液免疫的重要執(zhí)行細(xì)胞,其活化是機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體的關(guān)鍵步驟[8]。人體執(zhí)行體液免疫功能是免疫球蛋白,免疫球蛋白是由B淋巴細(xì)胞經(jīng)抗原刺激而產(chǎn)生[9]。起主要作用的免疫球蛋白有IgG、IgM和IgA,它們是人體內(nèi)重要的免疫抗體,免疫球蛋白在體內(nèi)的水平可以反映體液免疫的情況[10]。細(xì)胞自噬是自我平衡的一個(gè)過(guò)程,通過(guò)溶酶體降解受損的細(xì)胞器及大分子物質(zhì)的過(guò)程,它不僅對(duì)多種組織細(xì)胞具有保護(hù)作用,還可防止細(xì)胞壞死[11]。自噬功能的缺陷會(huì)增加自身免疫性疾病的發(fā)病[12]。BAFF主要作用于外周B淋巴細(xì)胞,通過(guò)其受體BAFF-R激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路,進(jìn)而促進(jìn)各亞型免疫球蛋白的分化[13]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路參與了淋巴細(xì)胞增殖和存活[14]。此外,該信號(hào)通路在細(xì)胞自噬中也起著調(diào)節(jié)作用[10]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是目前研究的熱點(diǎn)之一。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,AS患者存在體液免疫功能的紊亂和細(xì)胞自噬指標(biāo)的變化,且各項(xiàng)指標(biāo)存在一定的相關(guān)性。

    張鳳等[1]研究發(fā)現(xiàn),AS患者體內(nèi)常存在免疫球蛋白含量的異常,這提示著AS患者存在體液免疫功能亢進(jìn)。參與體液免疫的免疫球蛋白主要有IgG、IgA、IgM,其中IgG是血清中含量最高的免疫球蛋白,它是反映機(jī)體免疫水平的重要指標(biāo)之

    一[15]。人IgG有IgG1、IgG2、IgG3和IgG4共

    4個(gè)亞類。有研究表明,自身免疫性抗體增多時(shí),患者常伴有IgG1的升高[16]。這與臨床實(shí)踐相符,臨床上IgG1升高的患者,常伴有自身免疫性疾

    病[17]。IgG中IgG3活性最強(qiáng)[18]。在自身免疫性疾病過(guò)程中有顯著性變化,它對(duì)疾病的選擇治療措施和干預(yù)藥物有輔助指導(dǎo)意義[19]。IgG4是免疫球蛋白G中含量最低的一種亞型,其敏感性和特異性分別為95.1%和90.76%[20]。既往研究表明,AS患者存在血清IgG4水平升高[21]。有研究表明,IgA水平可以反映AS的疾病活動(dòng)度。AS患者關(guān)節(jié)病痛加重時(shí),IgA含量相對(duì)增加[22]。IgM是急性免疫炎癥反應(yīng)的指標(biāo),它出現(xiàn)時(shí)間早、存留時(shí)間最短[9]。IgM也是體液免疫應(yīng)答中最早出現(xiàn)的抗體,不過(guò)目前研究較少[7]。

    Beclin-1基因是最早發(fā)現(xiàn)的自噬基因,為自噬標(biāo)記蛋白,參與自噬體膜形成過(guò)程[23]。微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)的表達(dá)強(qiáng)度與自噬活性密切相關(guān)[24]。LC3修飾泛素樣蛋白的過(guò)程在自噬泡形成中至關(guān)重要[25-26]。LC3是自噬標(biāo)志性蛋白,有

    Ⅰ型和Ⅱ型之分,Ⅰ型向Ⅱ型的轉(zhuǎn)化,為自噬小體形成的標(biāo)志[27]。LC3-Ⅱ定位于前自噬體和自噬體,是自噬體特異性標(biāo)記蛋白[28]。

    PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,是細(xì)胞自噬主要的發(fā)生機(jī)制[29]。PI3K是一種膜蛋白[30],自噬體形成中,PI3K也具有重要的調(diào)控作用[31]。AKT是細(xì)胞生存的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,PI3K活性的增加能促進(jìn)AKT的活

    性[32]。PI3K激活后,PIP2受到催化,生成PIP3,

    激活A(yù)KT[33]。mTOR能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖,為細(xì)胞自噬負(fù)調(diào)控分子[28]。BAFF通過(guò)PI3K的磷酸化作用增加Akt和mTOR的表達(dá)[34]。

    本研究發(fā)現(xiàn),AS患者IgG1、IgG2、IgG3、IgG4與mTOR呈正相關(guān),SIgA與Beclin1呈正相

    關(guān);PI3K與LC3-Ⅱ呈負(fù)相關(guān)。B細(xì)胞激活因子(BAFF)能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖、分化和分泌免疫球蛋白,增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答[14]。BAFF與BAFF-R的結(jié)合還可激活PI3K,從而活化AKT和mTOR,促進(jìn)B細(xì)胞存活的信號(hào)通路[35-36]。有研究稱,PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的上游可能是BAFF/BAFF-R,BAFF/BAFF-R能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞存活、增殖、抗原呈遞[14]。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病密切相關(guān),也是目前的研究熱點(diǎn)[37]。體液免疫與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路相關(guān),AS患者細(xì)胞自噬與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路也相關(guān),當(dāng)機(jī)體體液免疫增強(qiáng)的同時(shí),PI3K/AKT/mTOR信號(hào)激活,細(xì)胞自噬受到抑制[4]。目前自身免疫性疾病細(xì)胞自噬的研究尚少,本文從免疫球蛋白和細(xì)胞自噬的新角度,加強(qiáng)對(duì)AS患者細(xì)胞自噬的研究,探究其與體液免疫的關(guān)系,研究AS的發(fā)病機(jī)制,希望為AS的治療提供新思路。

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    收稿日期:2017-01-01;修回日期:2017-06-20

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