全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸的安全性與有效性＊

楊宇翔，肖 杰，馬 翅，趙 峻

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) （total hip arthroplasty，THA）屬于骨科大手術(shù)之一，已在骨科領(lǐng)域開(kāi)展多年，據(jù)報(bào)道西方發(fā)達(dá)國(guó)家全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)每年在數(shù)十萬(wàn)例以上，其中美國(guó)每年達(dá)28.5萬(wàn)例［1］。目前該技術(shù)日益成熟，但由于THA手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)中截骨、軟組織的剝離及開(kāi)擴(kuò)髓腔使組織創(chuàng)面滲血較大，且患者大多為老年人，自身造血能力差，術(shù)后常導(dǎo)致嚴(yán)重貧血。嚴(yán)重的貧血會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后感染率以及死亡率增高，為糾正貧血往往要通過(guò)輸異體血來(lái)糾正貧血狀態(tài)，輸血不僅增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且存在許多潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括溶血性輸血反應(yīng)，傳染病的傳播，增加短期死亡率等［2］。研究發(fā)現(xiàn)THA患者圍術(shù)期總失血達(dá)700ml以上，輸血率高達(dá)16%～37%［3］。為了減少失血量及降低輸血率，控制低血壓、自體血回輸、微創(chuàng)切口［4］以及氨甲環(huán)酸（tranexamicacid，TXA）的應(yīng)用等多種方法被應(yīng)用于THA中，其中TXA所取得的效果最佳。

近年來(lái)有許多研究表明，TXA的應(yīng)用能夠有效減少THA術(shù)后總失血量，且不增加下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA的效果要優(yōu)于單純靜脈或局部應(yīng)用TXA［5，6］。但這些研究術(shù)后均應(yīng)用了化學(xué)藥物與物理抗凝兩種方案。目前在THA中靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA術(shù)后僅單獨(dú)物理抗凝而不用化學(xué)抗凝藥物抗凝的研究，國(guó)內(nèi)尚少有報(bào)道。

筆者采用回顧性研究方式分析所在醫(yī)院2014年9月—2016年9月初次行全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者119例，其中靜脈聯(lián)合局部序貫應(yīng)用TXA 57例，未使用TXA 62例，兩組術(shù)后均采用專業(yè)的物理抗凝方案而未行任何化學(xué)藥物抗凝，探討靜脈聯(lián)合局部序貫應(yīng)用TXA在術(shù)后未使用任何化學(xué)抗凝藥物情況下的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞65歲；（2）所有患者術(shù)前診斷為外傷型股骨頸骨折、股骨頭缺血性壞死；（3）首次行單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換者；（4）身體情況良好，無(wú)明顯心肺肝腎功能異常，且對(duì)注射藥物無(wú)過(guò)敏史；（5）術(shù)前凝血功能正常者；（6）術(shù)前雙下肢血管彩超檢查未見(jiàn)明顯血栓者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中重度貧血者；（2）凝血功能障礙患者；（3）有動(dòng)靜脈血栓栓塞病史及術(shù)前檢查提示有血栓者；（4）合并有嚴(yán)重心、肺等內(nèi)科疾病者；（5）TXA禁忌征者；（6）術(shù)前服用抗凝藥物史者；（7）精神類疾病患者；（8）患者正在進(jìn)行或曾經(jīng)有過(guò)其他可能影響該次研究結(jié)果的治療。

1.2 病例分組 共納入119例，分為觀察組與對(duì)照組，57例為靜脈聯(lián)合局部序貫應(yīng)用TXA觀察組，62例為未使用TXA對(duì)照組。觀察組：手術(shù)切皮前30 min使用10 mg/kg體重TXA靜脈滴注，關(guān)閉關(guān)節(jié)腔前將0.5 g TXA稀釋于20 ml生理鹽水中并注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)。對(duì)照組：不使用TXA。

1.3 手術(shù)方法及圍手術(shù)期處理 該研究中所有手術(shù)由同一醫(yī)師主刀，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，手術(shù)均在連硬膜外麻醉下采用改良后外側(cè)入路，所有關(guān)節(jié)置換時(shí)間均不超過(guò)90 min。術(shù)后即刻行距小腿關(guān)節(jié)（踝關(guān)節(jié)）主動(dòng)背伸跖屈鍛煉，股四頭肌等長(zhǎng)收縮練習(xí)，術(shù)后第2天復(fù)查X射線片，如無(wú)異常在主管醫(yī)師指導(dǎo)患者下床行走；行走及臥床期間禁止患者側(cè)臥，禁止進(jìn)行髖關(guān)節(jié)極度內(nèi)旋、內(nèi)收等動(dòng)作，以防止患者髖關(guān)節(jié)發(fā)生脫位，所有患術(shù)后均不使用化學(xué)抗凝藥物。定期換藥1次/2～3 d，術(shù)后2周拆線。所有患者均于術(shù)后2周復(fù)查雙下肢血管彩超檢查。

1.4 主要觀察指標(biāo) 觀察并記錄術(shù)前、術(shù)后第3天血紅蛋白（hemoglobin，HB）、血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）值 、凝血酶 原 時(shí)間（prothrombin time，PT）、 活化部分凝血酶時(shí)間 （activated partial thromboplastin time，APTT）值。 根據(jù) Nadler方程［7］及Gross方程［8］計(jì)算出術(shù)后第3天的總失血量并記錄。輸血率：輸血標(biāo)準(zhǔn)為Hb＜75 g/L或Hb≥75 g/L。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血癥狀，由主管醫(yī)師判斷是否需要輸血。并記錄各組輸血人數(shù)，統(tǒng)計(jì)輸血率。DVT、PE發(fā)生率：兩組患者術(shù)前、術(shù)后2周行雙下肢血管彩超檢查，明確是否有DVT形成，對(duì)于出現(xiàn)患肢嚴(yán)重腫脹、疼痛而高度懷疑DVT形成的患者即刻檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)分析數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布，定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，年齡、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、術(shù)后總失血量、PT、APTT等定量資料比較采用t檢驗(yàn)；輸血率、術(shù)后血栓發(fā)生率等定數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前基本情況比較 各組患者年齡、性別構(gòu)成、疾病構(gòu)成（股骨頭缺血性壞死/股骨頸骨折）、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前血細(xì)胞比容、術(shù)前凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間、術(shù)前雙下肢血管彩超的比較差異均無(wú)顯著性意義（P＞0.05），提示2組之間具有可比性。見(jiàn)表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 性別 年齡（歲）手術(shù)時(shí)間（min）男（例） 女（例）觀察組 27 30 72.07±5.12 70.88±5.20對(duì)照組 28 34 71.58±4.71 73.76±4.11 t值 － － 0.54 －0.19

表2 術(shù)前各指標(biāo)比較（±s）

表2 術(shù)前各指標(biāo)比較（±s）

組別 HB（g/L） HCT（%） PT（s） APTT（s）觀察組 128.3±6.27 38.85±2.24 12.07±0.91 27.9±2.69對(duì)照組 127.9±5.50 38.41±1.51 12.26±0.90 28.0±2.67 t值 0.44 1.26 －1.13 －0.64

2.2 圍置換期總失血量的比較 根據(jù)Nadler方程計(jì)算患者血容量，再根據(jù)術(shù)前和術(shù)后第3天的紅細(xì)胞壓積通過(guò)Gross方程計(jì)算術(shù)后3 d的總失血量。觀察組、對(duì)照組圍置換期總失血量為 （681.88±67.32） ml，（971.19±201.77） ml， 結(jié)果顯示， 觀察組THA患者的總失血量明顯低于對(duì)照組 （P＜0.001）。見(jiàn)表3。

2.3 術(shù)后HB值、HCT下降最大值、圍置換期總失血量、輸血率比較 觀察組術(shù)后3 d總失血量、HB值、HCT值明顯高于對(duì)照組（P＜0.001）。見(jiàn)表 3。

2.4 術(shù)后DVT及PE的發(fā)生率比較 術(shù)后2周后復(fù)查雙下肢血管彩超，其中觀察組發(fā)生DVT 12例（21.05%），對(duì)照組術(shù)后發(fā)生 DVT 4 例（6.45%），P＜0.05，所發(fā)生的所有DVT均為孤立性小腿深靜脈血栓 （isolated calf deep vein thrombosis，ICDVT），兩組均無(wú)近端DVT以及PE發(fā)生。見(jiàn)表3。

表3 術(shù)后3 d各指標(biāo)比較（±s）

表3 術(shù)后3 d各指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.01，#P＜0.05。

組別 HB（g/L） HCT（%） DVT（%） 輸血率（%） 總失血量（ml） PT（s） APTT（s）觀察組 103.54±12.86＊# 30.70±2.95＊# 21.05# 8.77# 681.88±67.32＊# 12.39±0.82 29.81±2.95對(duì)照組 92.19±12.75 26.25±2.67 6.45 27.41 971.19±201.77 12.72±0.75 29.99±2.65 t/χ2值 4.82 8.62 5.44 6.85 －10.30 －0.88 －0.35

3 討論

人工全髖關(guān)節(jié)置換所致的局部損傷和纖溶亢進(jìn)是術(shù)中、術(shù)后早期出血的主要原因，THA的失血量除了術(shù)中顯性失血外，還應(yīng)包括手術(shù)創(chuàng)傷所激活的纖溶反應(yīng)而導(dǎo)致術(shù)后大量的隱性失血，隱性失血量可高達(dá)圍術(shù)期總失血量的60%［9］。TXA是一種賴氨酸合成衍生物，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合纖溶酶原與纖溶酶上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白的降解，降低纖溶活性，從而發(fā)揮促凝血作用，達(dá)到減少出血的目的［10］，關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部應(yīng)用TXA，其主要對(duì)局部出血點(diǎn)起作用，并非對(duì)血管本身起作用，抑制纖維蛋白溶解，促進(jìn)凝血塊穩(wěn)定，減少血液丟失［11］。經(jīng)過(guò)多年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，TXA在THA中能有效減少THA圍置換期的總失血量，筆者此次的研究亦能夠支持此觀點(diǎn)。

盡管氨甲環(huán)酸的臨床止血效果較為顯著，但其安全性尤其是對(duì)DVT及PE的影響，一直是制約TXA在臨床應(yīng)用的主要原因。人體內(nèi)的止血、凝血系統(tǒng)與抗凝血和纖維蛋白溶解（又稱纖溶）系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，以維持血液不斷循環(huán)流動(dòng)，是人體血液循環(huán)的基礎(chǔ)，由上述可知TXA是一類抗纖溶藥物，可能增加血液中纖維蛋白含量，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性相對(duì)不足，在抑制纖溶亢進(jìn)的同時(shí)，勢(shì)必會(huì)破壞這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，所以從理論上來(lái)說(shuō)，TXA會(huì)增加 DVT及 PE的風(fēng)險(xiǎn)。Poeran等［12］對(duì) 8 722 416例人工髖、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)進(jìn)行回顧研究，得出靜脈使用TXA對(duì)術(shù)后DVT及PE沒(méi)有影響的結(jié)論。Wind［13］對(duì)2069例全膝關(guān)節(jié)置換患者進(jìn)行回顧性研究，得出無(wú)論靜脈給藥組還是局部給藥組與對(duì)照組比較術(shù)后發(fā)生DVT及PE的概率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。岳辰等［14］將731例THA患者分別分為靜脈組、局部組及靜脈聯(lián)合序貫用藥組，也得出同樣的結(jié)果。這三種給藥方式對(duì)患者術(shù)后DVT及PE的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從這些研究結(jié)果來(lái)看在THA中無(wú)論是單純靜脈、局部還是靜脈聯(lián)合局部序貫用藥對(duì)THA術(shù)后DVT及PE都無(wú)明顯影響，但有很重要的一點(diǎn)容易被大家忽視，就是在這些臨床研究中，幾乎所有的患者術(shù)后均采用了化學(xué)藥物和物理抗凝兩種抗凝方案。化學(xué)抗凝藥物不僅會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后不良后果（如皮下注射低分子鈣素的使用有發(fā)生肝素特發(fā)性血小板減少性紫癜的風(fēng)險(xiǎn)，口服華法林的使用需要頻繁檢測(cè)患者凝血功能及調(diào)整用藥劑量以達(dá)到最佳治療效果等［15］），而且也有可能掩蓋了 TXA對(duì)DVT及 PE的影響［16］，同時(shí)也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于THA術(shù)后未使用化學(xué)抗凝藥物情況下使用TXA的研究極少。查閱大量文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)2015年日本學(xué)者S.Nishihara［16］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，254 例初次行THA的患者中 （TXA組與對(duì)照組各127例），TXA組術(shù)前TXA 1 g靜脈滴注，對(duì)照組生理鹽水靜脈滴注，兩組患者術(shù)后均只予以物理抗凝（踝泵鍛煉、氣壓治療等）；術(shù)后 7 d，TXA 組 24例（18.9%），對(duì)照組12 例（9.4%）患者發(fā)生 DVT（P＜0.05），得出在 THA術(shù)后，TXA組與對(duì)照組均未使用化學(xué)抗凝藥物的情況下，TXA組發(fā)生DVT的概率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但所發(fā)生的DVT幾乎都屬于ICDVT，且對(duì)照組出現(xiàn)了1例近端DVT，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該次研究亦得出在THA術(shù)后未使用化學(xué)抗凝藥物的情況下，靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA觀察組與對(duì)照組比較，術(shù)后ICDVT發(fā)生率明顯增高，兩組均無(wú)一例近端DVT及PE發(fā)生。ICDVT是一種發(fā)病率較高的靜脈血栓性疾病，起病隱匿，患者自覺(jué)癥狀輕，臨床體征大多不明顯，研究表明ICDVT一般都不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，近端中央型深靜脈血栓相較ICDVT而言發(fā)生PE風(fēng)險(xiǎn)的概率大得多，單純的ICDVT只要沒(méi)有向近端發(fā)展的趨勢(shì)可以暫不治療，也有13.7%發(fā)展為近端中央型血栓，極少發(fā)展成肺栓塞［17］。筆者所在課題組此次研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后未使用化學(xué)抗凝藥物的情況下使用TXA增加了THA術(shù)后ICDVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)近端中央型的DVT及PE沒(méi)有影響，但I(xiàn)CDVT也有發(fā)展為近端中央型的DVT及PE可能性，故在THA中應(yīng)用TXA，尤其是在術(shù)后未用化學(xué)抗凝藥物的情況下需謹(jǐn)慎。

該次研究說(shuō)明：（1）該研究中所有患者術(shù)后均未使用化學(xué)抗凝藥物，從而減低了化學(xué)抗凝藥物對(duì)TXA使用的影響，所有患者都采用了標(biāo)準(zhǔn)的物理抗凝治療；（2）所有患者術(shù)前雙下肢血管彩超均提示無(wú)明顯異常；（3）無(wú)論是靜脈還是局部應(yīng)用的TXA劑量均較?。?8］，得出的結(jié)論更有說(shuō)服力。

該次研究有待改進(jìn)的方面：（1）所有接受THA的患者年齡均偏高，且以股骨頸骨折患者居多，均屬于DVT高發(fā)人群；（2）樣本量較小，只有119例；（3）此次研究TXA使用的給藥方式僅有靜脈聯(lián)合局部序貫用藥組和空白對(duì)照組，缺乏單純靜脈或局部給藥組作為對(duì)照，研究結(jié)果不能證明單純靜脈或者局部給藥的有效性及對(duì)ICDVT是否有影響。

總的來(lái)說(shuō)，靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA在術(shù)后沒(méi)有使用化學(xué)藥物抗凝的情況下有增加ICDVT的風(fēng)險(xiǎn)。兩個(gè)組均未出現(xiàn)一例近端中心型的DVT及PE的發(fā)生，靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA是否僅對(duì)ICDVT有影響仍需要高質(zhì)量大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。通過(guò)該項(xiàng)回顧性研究，可以得出TXA在THA中的應(yīng)用，術(shù)后化學(xué)與物理雙重抗凝是有必要的，建議在THA術(shù)后常規(guī)使用化學(xué)及物理兩種抗凝方式預(yù)防DVT及PE的發(fā)生。

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