三重基序蛋白家族與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展＊

劉又斌，李晉平，張 鵬，劉宗軍

三重基序蛋白 （Tripartite motif－containing protein，TRIM）家族成員具有典型的RBCC結(jié)構(gòu)域，即從N端到C端的結(jié)構(gòu)依次是鋅指結(jié)構(gòu)域（RING finger）、1 個(gè)或 2 個(gè) B－box、1 個(gè)卷曲螺旋 （Coiledcoil）結(jié)構(gòu)域。TRIM家族有80多個(gè)成員，其中少部分集聚分布在6號(hào)和11號(hào)染色體上。大量研究表明，TRIM蛋白家族成員具有E3泛素連接酶、抑制基因復(fù)制及轉(zhuǎn)錄等作用，參與細(xì)胞周期調(diào)控［1］、細(xì)胞分化、腫瘤形成［2］、先天免疫應(yīng)答［3］等重要的生命過程，其中部分TRIM家族成員與心臟及血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。該文對(duì)TRIM家族在心臟及血管中的研究進(jìn)行簡要綜述。

1 TRIM家族與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）的發(fā)病率增高，目前已成為威脅人類健康的主要疾病之一，不健康的生活方式和飲食習(xí)慣可能是其主要的病因，其中心肌梗死及慢性冠狀動(dòng)脈閉塞是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥。心臟成纖維細(xì)胞占心臟非心肌細(xì)胞的2/3，在生理和病理過程中都有多種功能［4］。已有文獻(xiàn)表明，長期慢性缺血刺激導(dǎo)致心肌纖維化和心肌梗死后心肌重構(gòu)過程中，心肌纖維細(xì)胞增殖和遷移在心功能不良和心力衰竭中起重要作用［5，6］。

冠狀動(dòng)脈血管閉塞情況下，心肌細(xì)胞因缺血缺氧死亡是影響急性心肌梗死（AMI）預(yù)后的重要原因之一。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF－β1）與組織纖維化的發(fā)生關(guān)系密切，尤其是在心臟重塑機(jī)制中起至關(guān)重要的作用［9］。 TGF－β1可促進(jìn)膠原基因表達(dá)和心肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)合成、沉積增加，最終導(dǎo)致心肌纖維化（MF）［10，11］。近來幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) Mitsugumin 53（MG53，亦稱TRIM72）特異性表達(dá)于骨骼肌和心肌細(xì)胞中，在細(xì)胞膜的損傷修復(fù)過程中起到重要的作用［7，8］。趙健全等［12］在小鼠研究中首次發(fā)現(xiàn)，心肌纖維細(xì)胞中TRIM 72蛋白降低，下調(diào)TGF－β1/Smads信號(hào)通路，抑制心肌纖維細(xì)胞增殖與遷移，從而抑制心肌纖維化。此外，TRIM 72通過激活 PI3K－Akt－GSK3β 和 ERK1/2細(xì)胞存活信號(hào)通路參與細(xì)胞缺血預(yù)處理和后調(diào)節(jié)，從而減少缺血再灌注誘導(dǎo)的損傷［13］。TRIM72可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞存活信號(hào)通路如RISK信號(hào)通路和SAFE信號(hào)通路過程保護(hù)心臟［14，15］。在大鼠梗死的心肌組織研究中發(fā)現(xiàn)，TRIM72蛋白量明顯下降，細(xì)微顆粒（PM2.5）則能進(jìn)一步降低心肌細(xì)胞中TRIM72蛋白含量［16］，從而影響TRIM72參與的受損心肌細(xì)胞修復(fù)過程。此外Ham等研究發(fā)現(xiàn)，在TRIM72過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠的心臟中，調(diào)節(jié)Akt－mTOR信號(hào)通路和ET－1－ERK－RSK信號(hào)通路，調(diào)控心臟發(fā)育和心肌細(xì)胞的改變，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究［17］。

2 TRIM家族與心肌病

肥厚型心肌病 （hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是以心肌肥厚，室間隔不對(duì)稱性肥厚為特征的常染色體顯性遺傳性心肌病。肥厚型心肌病研究發(fā)現(xiàn)肌間纖維線粒體（Slc25a3）合成顯著減少，ATP合成也顯著減少，隨著線粒體蛋白組學(xué)異常，可致心臟功能失調(diào)［18］。Dnajb6是HSP40家族成員之一，能夠與活化T細(xì)胞核因子 （nuclear factor of activated T cells，NFAT c3）相互作用，阻斷鈣調(diào)磷酸酶（Ca N）－NFAT c3信號(hào)通路誘導(dǎo)的心肌肥厚，并且能夠顯著抑制NFAT－Luc、ANF－Luc等熒光活性。姚力群等［19］研究發(fā)現(xiàn)，TRIM 45基因在成人骨骼肌和心臟組織中表達(dá)較強(qiáng)，TRIM 45蛋白能夠明顯抑制NFAT－Luc、ANF－Luc等熒光活性，酵母雙雜交試驗(yàn)結(jié)果顯示，TRIM 45蛋白能夠與Dnajb6蛋白、Slc25a3蛋白形成復(fù)合物并發(fā)生作用，共同抑制心肌肥大。

TRIM32基因位于染色體9q33.1，編碼一個(gè)由653個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)，在成人組織中廣泛表達(dá)，尤其是心和腦中表達(dá)水平更高［20］。TRIM32已經(jīng)證實(shí)參與多種底物泛素化，包括 c－myc［21］，PIASy［22］，Abi－a［23］等，并參與多種病理過程，包括癌癥［23］和肌營養(yǎng)不良癥（LGMD2H）［20，24］。 TRIM32 廣泛涉及細(xì)胞生理過程，包括細(xì)胞生長、增殖、凋亡、蛋白降解、先天免疫應(yīng)答等［3］。此外，研究證實(shí)TRIM32參與肌組織細(xì)胞中肌球蛋白和結(jié)蛋白的泛素化，抑制肌組織的過度生長，特別是骨骼?。?5］。然而骨骼肌與心肌細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上相近，推測(cè)TRIM32在心肌細(xì)胞中也有相同的作用。陳立娟等［26］在擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）患者心肌組織中首次發(fā)現(xiàn)TRIM32表達(dá)下降。TRIM32表達(dá)下降能夠引起心室重構(gòu)和心肌肥大，而TRIM32表達(dá)增高則相反；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TRIM32可阻斷Akt磷酸化，下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制心肌肥厚，心肌纖維化及心臟衰竭。PI3K/Akt信號(hào)通路被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)最重要的生存通路，能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程，抑制細(xì)胞凋亡。張可璇等［27］的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號(hào)通路能增加硫化氫（H2S）處理大鼠心肌缺血后心肌細(xì)胞中線粒體tCx43和pCx43的表達(dá)，減輕離體大鼠I/R損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞。研究結(jié)果可確定TRIM32為病理性心肌肥大的一種負(fù)調(diào)節(jié)因子，主要通過PI3K/Akt信號(hào)通路發(fā)揮抑制作用。Ichimura 等［28］研究表明，14－3－3σ 蛋白可通過抑制自動(dòng)泛素化和下調(diào)蛋白酶體活性保持TRIM32蛋白穩(wěn)定性。由此可推測(cè)，DCM心肌細(xì)胞中14－3－3σ蛋白降低，導(dǎo)致TRIM32蛋白穩(wěn)定下降，引起Akt磷酸化增強(qiáng)，刺激心肌細(xì)胞纖維化、增殖等過程，從而引起心臟肥大、心室擴(kuò)張及功能障礙，最后導(dǎo)致心臟衰竭。

3 TRIM家族與心律失常

心律失常是心臟病中一種常見的疾病，其中完全房室傳導(dǎo)阻滯（CAVB）是一種嚴(yán)重的緩慢性心律失常，患者可出現(xiàn)心悸、暈厥、阿斯綜合征甚至猝死。Ro蛋白包含抗體識(shí)別表位，根據(jù)其分子量主要有Ro60和Ro52兩種，其中Ro52蛋白由475個(gè)氨基酸殘基組成，屬TRIM蛋白家族成員，故又名為TRIM 21蛋白［29］。研究發(fā)現(xiàn)抗SSA/Ro52抗體可導(dǎo)致房室結(jié)發(fā)育異常，發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，認(rèn)為其是致病的重要原因［30，31］。Ambrosi等研究發(fā)現(xiàn)，SSA/Ro52 抗原第200～239位氨基酸表位（包含完整的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)）自身抗體與先天性房室傳導(dǎo)阻滯相關(guān)［32］。

新生兒或胎兒中由SSA/Ro抗體引起的先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（CHB）是一種被動(dòng)獲得性自身免疫性疾病，由母體抗體經(jīng)過胎盤傳遞，主要表現(xiàn)為持久性、完全性的房室傳導(dǎo)阻滯。臨床研究調(diào)查表明，在SSA/Ro抗體陽性母親所生新生兒中，約有2%的新生兒出現(xiàn)先天性房室傳導(dǎo)阻滯，并且患者出生后3年內(nèi)病死率高達(dá)20%，67%的存活患者需要通過安裝心臟起搏器，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)［33］。鈣離子是維持心臟正常節(jié)律及興奮—收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵離子，其中細(xì)胞膜電壓敏感性L型鈣通道激活后，少量鈣離子（Ca2+）進(jìn)入胞質(zhì)，激活肌漿網(wǎng)上的RyR2通道，引起Ca2+大量內(nèi)流觸發(fā)細(xì)胞收縮。CHB的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，SSA/Ro抗體可以抑制心肌細(xì)胞L型鈣離子通道（LTCC）的表達(dá)，導(dǎo)致 Ca2+內(nèi)流減少、Ca2+調(diào)節(jié)功能的紊亂和細(xì)胞死亡，從而影響心臟傳導(dǎo)及電生理活動(dòng)［34］。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)，Cav1.2和Cav1.3亞基表達(dá)增高，能上調(diào)LTCC避免傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中發(fā)現(xiàn)，SSA/Ro抗體陽性在一定程度上具有QTc間期延長風(fēng)險(xiǎn)，目前研究機(jī)制尚未明確［35］。

惡性室性心律失常（MVA）是AMI患者最常見的并發(fā)癥之一［36］，也是AMI患者急性期病死的主要原因之一。藥物溶栓治療或PCI術(shù)進(jìn)行再灌注時(shí)，可以引起大量氧自由基釋放，心肌細(xì)胞損傷、細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低，細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，易形成MVA。缺血預(yù)適應(yīng)（IPC）條件下，心肌細(xì)胞TRIM72水平增加［37］，而蔣鑫等［38］研究發(fā)現(xiàn)，TRIM72 預(yù)處理大鼠缺血心肌，能明顯降低缺血再灌注所引起的室性心動(dòng)過速（VT）和室顫（VF）發(fā)生率，縮短 VT和VF的持續(xù)時(shí)間，由此可以間接證實(shí)，TRIM72在改善再灌注心律失常中發(fā)揮重要作用，可以作為預(yù)防MVA重要的治療靶點(diǎn)。

4 TRIM家族與高血壓

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，其中腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和腎功能衰竭等是主要并發(fā)癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床尸解表明高血壓誘導(dǎo)的心血管重構(gòu)過程中有心肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象［39，40］，主要靶器官（心、腦、腎等）中存在細(xì)胞凋亡，高血壓后期細(xì)胞凋亡可能參與心肌肥厚和心力衰竭等疾病的發(fā)病過程［41］。自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型的建立，有利于發(fā)現(xiàn)新的候選致病基因及其突變，對(duì)于明確高血壓發(fā)病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)高血壓防治新靶點(diǎn)等方面均具有重要意義［42］。孫勝等［43］在高血壓SHR模型中提取心肌細(xì)胞蛋白，通過質(zhì)譜分析獲得：肌酸激酶（CK）表達(dá)下降，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 58（GRP58）、三重基序蛋白 50（TRIM50）、丙酮酸脫氫酶E1α、刺激轉(zhuǎn)錄因子50（FHL）等五種心肌組織蛋白質(zhì)較正常組大鼠上調(diào)。高文祥等［44］對(duì)大鼠慢性低氧預(yù)處理研究中發(fā)現(xiàn)，骨骼肌細(xì)胞線粒體中F1－ATP 酶、電壓依賴性陰離子通道（VDAC）、羥酰輔酶A脫氫酶（HOAD）、TRIM50等表達(dá)變化明顯。TRIM50蛋白是TRIM家族成員之一，同樣具有E3泛素連接酶樣活性和調(diào)節(jié)DNA甲基化基因表達(dá)的功能，推測(cè)TRIM50表達(dá)上調(diào)可能參與高血壓發(fā)生發(fā)展過程中心肌細(xì)胞生長、凋亡等過程。

綜上所述可知，通過基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類基因組中三重基序蛋白（TRIM家族）成員有80多個(gè)，無脊椎動(dòng)物中TRIM家族成員不到20個(gè)，單細(xì)胞生物中則沒有發(fā)現(xiàn)同源基因。因此，推測(cè)進(jìn)化越高等的生物中TRIM家族成員越多，物種進(jìn)化越快，說明TRIM家族是一個(gè)快速進(jìn)化的家族［19］。TRIM家族具有高度保守性的RBCC結(jié)構(gòu)域，其中RING結(jié)構(gòu)域具有E3泛素連接酶活性，可以介導(dǎo)蛋白自身或不同底物的泛素化，也是TRIM家族抗HIV病毒功能和對(duì)天然免疫的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素；B－box結(jié)構(gòu)只在TRIM家族中發(fā)現(xiàn)，推測(cè)其可能是該蛋白家族中重要的決定簇［3］。TRIM家族的作用最先在先天抗病毒免疫中被發(fā)現(xiàn)，已證實(shí)TRIM家族成員干擾不同病毒的各個(gè)復(fù)制階段，如TRIM5、TRIM22、TRIM28等蛋白通過干擾DNA或RNA病毒基因整合、基因表達(dá)和復(fù)制或與其他因子形成轉(zhuǎn)錄共抑制子復(fù)合物，從而抑制病毒的感染和釋放［46－48］。

近年來，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病已成為威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”，每年有100萬以上人死于心血管疾病，其中高血壓、冠心病、心力衰竭、心肌病等一直是心血管疾病研究的重點(diǎn)。TRIM家族在人體不同的組織中表達(dá)差異明顯，其中TRIM32、TRIM72、TRIM45等蛋白在心臟組織細(xì)胞中表達(dá)較高，因此TRIM家族在心臟疾病中的研究也逐漸受到重視。14－3－3σ蛋白通過維持TRIM32在心肌細(xì)胞中的穩(wěn)定性，抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，從而預(yù)防心肌肥厚。TRIM45則通過與Dnajb6蛋白、Slc25a3蛋白形成復(fù)合物起同樣的作用。心肌纖維細(xì)胞中TRIM72降低，可抑制心肌纖維化，而其自身可通過激活細(xì)胞存活信號(hào)通路，減少再灌注誘導(dǎo)的損傷，緩解惡性室性心律失常。TRIM50表達(dá)上調(diào)可能參與高血壓發(fā)生發(fā)展過程中，刺激細(xì)胞生長及凋亡，影響靶器官的損害，為治療高血壓提供新的治療靶點(diǎn)。TRIM家族作用廣泛，但在心臟及血管疾病中的研究相對(duì)較少，具體作用及機(jī)制尚未研究明確，有待進(jìn)一步深入研究探索，為治療心血管疾病提供新方向。

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