心房顫動(dòng)易感基質(zhì)的臨床研究進(jìn)展

張芳　夏振偉

【摘要】 心房顫動(dòng)是臨床上最常見的心律失常，其發(fā)生和發(fā)展需要兩大因素：觸發(fā)因素和易感基質(zhì)，其機(jī)制十分復(fù)雜。本文介紹了近來有關(guān)易感基質(zhì)臨床研究的成果：RAAS系統(tǒng)、CT和釓延長(zhǎng)增強(qiáng)心肌核磁成像、自主神經(jīng)系統(tǒng)、心內(nèi)標(biāo)測(cè)，為指導(dǎo)心房顫動(dòng)的臨床治療提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 心房顫動(dòng)； 易感基質(zhì)； 臨床研究

【Abstract】 Atrial fibrillation（AF） is the most common cardiac arrhythmia in clinical practice.Occurrence and development of AF need two factors：trigger and susceptible substrate.Their mechanism is not understood utterly.This paper reviews achievement of susceptible substrate for AF，and provides new sight of treatment of AF.

【Key words】 Atrial fibrillation； Susceptible substrate； Clinical research

First-authors address：Dalian Municipal Central Hospital，Dalian 116033，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.07.042

心房顫動(dòng)是臨床上最常見的心律失常。心房顫動(dòng)患者的心力衰竭、卒中、死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且生活質(zhì)量顯著下降、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)持續(xù)增加。此外，心房顫動(dòng)的發(fā)生率與年齡成正相關(guān)。我國(guó)正逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，因此，心房顫動(dòng)治療的意義重大。心房顫動(dòng)的發(fā)生和發(fā)展需要兩個(gè)因素：觸發(fā)因素和易感基質(zhì)。心房肌細(xì)胞退行性變、心房間質(zhì)纖維化、心房擴(kuò)張、肥厚、心肌缺血等心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)可導(dǎo)致子波在空間結(jié)構(gòu)上的分離，易發(fā)生折返性心動(dòng)過速，以上述為特征的易感性心房基質(zhì)在心房顫動(dòng)的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[1]。本文試將近來有關(guān)心房顫動(dòng)易感基質(zhì)方面的臨床研究成果進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞因子

多數(shù)研究提示：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）參與了心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展過程。血管緊張素Ⅱ能引起血管收縮、增加后負(fù)荷、促進(jìn)左心室肥厚，間接增加心房壓力；能激活還原型輔酶Ⅱ氧化劑，啟動(dòng)氧化應(yīng)激通路，引起炎癥性膠原纖維沉積。新近研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2過表達(dá)可能促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而血管緊張素受體抑制劑可改善心房纖維化[2-3]。另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究也證實(shí)血管緊張素Ⅱ可介導(dǎo)連接組織生長(zhǎng)因子（connective tissus growth factor CTGF）表達(dá)增加，后者可能加重心房基質(zhì)重構(gòu)[4-5]。此外，新近的系列研究及meta分析顯示RAAS基因中M235T的多態(tài)性可能與心房顫動(dòng)的發(fā)生及導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6-8]。

既往研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外膠原含量增加可導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化，這與心房顫動(dòng)的維持相關(guān)。細(xì)胞外膠原的合成和降解受金屬基質(zhì)蛋白酶（matrix metalloproteinase MMP）調(diào)節(jié)，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase TIMP）表達(dá)下降可加重心房纖維化[9-10]。在一個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的公眾研究中發(fā)現(xiàn)MMP-9表達(dá)增加與心房顫動(dòng)事件的風(fēng)險(xiǎn)升高獨(dú)立相關(guān)[11]。新近的一項(xiàng)Meta分析顯示：MMP-1信使RNA水平顯著升高與心房顫動(dòng)相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。循環(huán)中TIMP-2水平減少與心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。這提示特定MMP和TIMP可能是心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)記物[12]。

總的來說，因?yàn)檫@些細(xì)胞因子難以對(duì)心房顫動(dòng)易感基質(zhì)進(jìn)行無創(chuàng)的組織學(xué)定量分析，因而難以在臨床廣泛開展，但是上述研究打開了心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療策略的新視野。

2 影像學(xué)

近年來，有研究顯示釓延遲增強(qiáng)心肌核磁成像可用于定量評(píng)估心房纖維化，其原理是正常心肌和纖維化組織對(duì)釓對(duì)比劑的吸收和排泄動(dòng)力學(xué)不同，最終在影像上形成的信號(hào)強(qiáng)度也不同[13]。對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行釓延遲增強(qiáng)心肌核磁掃描，利用左心房纖維化定量/左心房壁體積百分比將心房纖維化嚴(yán)重程度分期，并對(duì)分期不同的心房顫動(dòng)患者比較心房顫動(dòng)的持續(xù)時(shí)間、導(dǎo)管消融后的復(fù)發(fā)率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心房纖維化程度越高的患者，心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)、導(dǎo)管消融的復(fù)發(fā)率越高[14-15]。DECAAF研究也得出了相似的結(jié)果，并以此提出：根據(jù)纖維化的特點(diǎn)制定消融策略，對(duì)纖維化嚴(yán)重的患者建議僅采取藥物治療[16]。但是由于釓延遲增強(qiáng)心肌核磁成像自身的特點(diǎn)，也使它的廣泛應(yīng)用受到限制，如腎功能不全、心臟電子植入裝置的患者不能耐受這種檢查。圖形的變異程度、成像質(zhì)量及圖像重建的算法等問題也制約這項(xiàng)檢查[17-19]。

早期的研究顯示可能由于脂肪細(xì)胞的浸潤(rùn)，破壞了細(xì)胞間的正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致傳導(dǎo)的多樣性，增加了折返、電學(xué)連接的紊亂性而導(dǎo)致心房顫動(dòng)。新近，在大型動(dòng)物和人的心房組織中發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪侵入心肌層下[20-21]。相關(guān)臨床研究也顯示，通過CT成像，發(fā)現(xiàn)心外膜脂肪可預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)；通過心臟核磁成像，發(fā)現(xiàn)了心外膜脂肪和心房顫動(dòng)的嚴(yán)重性及導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率相關(guān)[22-23]。因而，有研究試圖通過心肌核磁檢查對(duì)心外膜脂肪進(jìn)行定量，更好地評(píng)估心外膜脂肪與心房顫動(dòng)的關(guān)系[24]。

上述研究均試圖通過無創(chuàng)的方法對(duì)心房纖維化和心外膜脂肪進(jìn)行定量分析，而且，由于CT和核磁檢查在臨床的廣泛應(yīng)用，使得這些方法易于在臨床大范圍推廣，所以這些可能是未來研究的方向之一。

3 自主神經(jīng)系統(tǒng)

多數(shù)研究證實(shí)，心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)與心房顫動(dòng)觸發(fā)和維持的關(guān)系復(fù)雜。心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)定位于特定的心外膜脂肪墊和Marshall韌帶中。因其解剖學(xué)位置的特殊性，心內(nèi)膜刺激法不能對(duì)所有自主神經(jīng)叢定位，所以單獨(dú)消融自主神經(jīng)叢的效果不理想。新近的一項(xiàng)研究中，對(duì)難治性高血壓和交感興奮型心房顫動(dòng)患者，行腎交感神經(jīng)切除和肺靜脈隔離術(shù)，可大幅降低血壓和術(shù)后1年內(nèi)心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率[25]。這一結(jié)果提示對(duì)特殊類型的心房顫動(dòng)患者聯(lián)合腎交感神經(jīng)治療和肺靜脈隔離術(shù)，可能收到意外的效果。因其樣本量小，還需多中心研究結(jié)果來證實(shí)。

4 基質(zhì)標(biāo)測(cè)

Haissaguerre等在1998年發(fā)現(xiàn)了肺靜脈的局部病灶可誘發(fā)心房顫動(dòng)，這就是著名的局灶觸發(fā)理論的基礎(chǔ)。此后出現(xiàn)了大規(guī)模針對(duì)心房顫動(dòng)易感基質(zhì)的研究，從最初的導(dǎo)管探查到現(xiàn)在的三維標(biāo)測(cè)，正逐漸提高持續(xù)性心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融的成功率。環(huán)肺靜脈隔離是在三維電解剖標(biāo)測(cè)系統(tǒng)指導(dǎo)下，建立肺靜脈和左心房的模擬三維圖像，分別于兩側(cè)肺靜脈外口1～2 cm處做環(huán)狀消融。它不僅隔離了來源于肺靜脈的觸發(fā)灶，而且改良了位于肺靜脈外口的左心房易感基質(zhì)，即破壞了心房顫動(dòng)的維持機(jī)制。左房線性消融是借鑒心房顫動(dòng)外科迷宮術(shù)，在左心房增加線性消融，將心房分為不同部分，即可終止左心房?jī)?nèi)折返。目前，多數(shù)研究也證實(shí)，左房線性消融術(shù)可以明顯降低持續(xù)性心房顫動(dòng)術(shù)后大折返性房速的發(fā)生。碎裂電圖（complex fractionated atrial electrograms，CFAEs）可能是心房顫動(dòng)維持的易感基質(zhì)之一，對(duì)其消融可提高持續(xù)性心房顫動(dòng)消融治療的成功率。因各電生理中心對(duì)CFAEs的定義不同，記錄及分析的方法有差異，術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)也時(shí)刻影響標(biāo)測(cè)的結(jié)果，消融終點(diǎn)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，消融造成的心房損傷更大，術(shù)后“醫(yī)源性”心律失常發(fā)生率更高等多個(gè)問題，使CFAEs多作為消融的輔助措施。新近的一項(xiàng)多中心研究顯示：對(duì)于持續(xù)性心房顫動(dòng)的導(dǎo)管消融，單純的環(huán)肺靜脈隔離與環(huán)肺靜脈隔離+左房線性消融及環(huán)肺靜脈隔離+碎裂電位消融相比，三者的復(fù)發(fā)率無差異[26]。今后還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來評(píng)估各種導(dǎo)管消融術(shù)式的效果。

轉(zhuǎn)子是指規(guī)則的功能性折返激動(dòng)，可能是快速性心律失常和顫動(dòng)的驅(qū)動(dòng)灶。有研究顯示心房重構(gòu)增加心房傳導(dǎo)的各向異性和心內(nèi)膜與心外膜之間電學(xué)分離，而心內(nèi)膜與心外膜之間的電學(xué)分離與轉(zhuǎn)子相關(guān)[27-28]。有的電生理學(xué)者認(rèn)為轉(zhuǎn)子保持高度的穩(wěn)定性[29]，而另一些專家則提出在導(dǎo)管探查的時(shí)候，轉(zhuǎn)子非常不穩(wěn)定[30-31]。近期，文獻(xiàn)[32-33]先后用多項(xiàng)觀察結(jié)果驗(yàn)證了：通過特殊的高密度籃狀電極標(biāo)測(cè)出心房轉(zhuǎn)子后對(duì)其進(jìn)行消融，對(duì)心房損傷小、消融時(shí)間短；聯(lián)合肺靜脈隔離，可減少消融術(shù)后的晚期復(fù)發(fā)。但因該標(biāo)測(cè)電極技術(shù)專利，而未能在臨床廣泛開展，所以缺乏大規(guī)模的臨床對(duì)照結(jié)果。Haissaguerre等[31]利于體表252電極和胸廓CT掃描等無創(chuàng)方法，進(jìn)行轉(zhuǎn)子標(biāo)測(cè)和消融，可以使75%早期的持續(xù)性心房顫動(dòng)的患者轉(zhuǎn)為竇性心律。隨著新的探測(cè)設(shè)備及技術(shù)的不斷研發(fā)，轉(zhuǎn)子消融有可能成為一種新的心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融策略。

5 問題與展望

心房顫動(dòng)是一種緩慢進(jìn)展性的疾病，在疾病的發(fā)展過程中，可能有多種機(jī)制觸發(fā)和維持心房顫動(dòng)的發(fā)生和發(fā)展。結(jié)合多種評(píng)估方法，依據(jù)機(jī)制對(duì)各個(gè)心房顫動(dòng)的內(nèi)在特點(diǎn)進(jìn)行分類，并在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)，去除危險(xiǎn)因素、消除觸發(fā)機(jī)制，阻止易感基質(zhì)的進(jìn)展，才能達(dá)到治愈心房顫動(dòng)。

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（收稿日期：2017-01-12） （本文編輯：程旭然）